MEDICINA INTERNA

Mujer de 38 Años con Antecedentes Familiares de Cáncer de Mama y Estómago.

2012-02-01T05:00:00.000-03:00

Una mujer de 38 años fue vista en un departamento de genética de cáncer gastrointestinal, debido a que tenía antecedentes familiares de cáncer de mama y gástrico.

Aproximadamente 15 meses antes, presentó síntomas gastrointestinales leves que incluian dispepsia, ardor epigástrico, y malestar centroabdominal, que fue aumentando en severidad y comenzó a ocurrir diariamente. Esos síntomas no se resolvieron con terapia antiácida. La paciente había perdido 2,3 kg durante este tiempo, que atribuyó a estrés por tener a cargo el cuidado de una tía materna que padecía cáncer de estómago. Siete meses antes de la internación, un examen endoscópico del tracto esófago-gastro-duodenal fue informado como normal. No se demostró Helicobacter Pylori en la tinción con tiazina, y el examen anatomopatológico fue negativo para cáncer. Un test para investigación de sangre oculta en materia fecal fue negativo. Se administró un tratamiento con inhibidores de bomba de protones, tabletas de carbonato de calcio, y clonacepan, con lo que sus síntomas mejoraron. Dos semanas antes de la evaluación, se llevó a cabo en otro hospital otro examen endoscópico de aparato digestivo alto que fue normal. Una semana más tarde concurrió a un centro de cánceres genéticos gastrointestinales.

La paciente tenía antecedentes familiares de múltiples tumores malignos (Figura 1).

Figura 1. Árbol Genealógico Familiar de la Paciente.

Los círculos representan los miembros femeninos de la familia, y los cuadrados los miembros masculinos. Las barras oblicuas indican las personas que fallecieron (si tiene la línea oblicua), o para aquellos que están vivos, la edad en la que este árbol genealógico fue creado. En amarillo se representa los cánceres confirmados. Los diamantes indican que el sexo es desconocido; el número dentro del diamante indica el número de personas representados por ese diamante. Una tía materna de la paciente (flecha), tuvo cáncer de mama derecha desde los 58 años, cáncer de mama izquierda a los 66 años, y cáncer gástrico difuso a los 67 año, muriendo a los 67 años. La madre de la paciente tuvo cáncer de estómago a los 32 años de edad, y murió a los 33. La abuela materna de la paciente tuvo cáncer de mama a los 77 años, y una bisabuela materna había muerto de cáncer de ovario. El abuelo paterno tuvo cáncer de estómago a los 50 años y murió a los 51. El hermano de la paciente, de 33 años de edad, tuvo carcinoma papilar de tiroides a los 29 años de edad. Su padre tenía ancestros Alemanes, y su madre tenía ancestros Ingleses y Alemanes.

La madre de la paciente había muerto de cáncer de estómago a los 33 años de edad. Una tía materna había tenido cáncer ductal invasivo de mama derecha a los 58 años y un cáncer lobular invasivo a los 66 años de edad. Cuando desarrolló el segundo cáncer de mama, su tía fue enviada a un centro de genética dado la historia familiar de cáncer de mama y ovario; Los tests para mutaciones para los genes de BRCA1 y BRCA2 no habían mostrado alteraciones en BRCA1, y presentaban una variante del gen BRCA2 de significado incierto. La tía materna desarrolló cáncer gástrico difuso a los 67 años de edad, y un cáncer pancreático endocrino bien diferenciado que se detectó en el momento de la gastrectomía; ella murió menos de un año después de la gastrectomía.

La paciente había tenido trastornos de alimentación cuando era adolescente, y presentaba un trastorno de ansiedad con ataques de pánico. Tenía tres hijos y estaba embarazada. El último parto había sido 14 meses antes y todavía estaba amamantando a su hijo más pequeño. Ella había tenido un procedimiento artroscópico de rodilla en el pasado. No presentaba alergias. Tomaba excepcionalmente alcohol, y no fumaba ni consumía drogas ilícitas. Estaba casada y vivía con su esposo e hijos y trabajaba como ama de casa. La medicación incluía omeprazol, famotidina, clonacepan, sucralfato, ácidos grasos omega 3, Lactobacillusacidophilus, y vitaminas.

En el examen, la paciente tenía buen aspecto. El peso era de 58 kg, la temperatura era de 36.9ºC. El pulso 76 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la presión arterial de 120/60 mm Hg. Se observaba una diastasis de los rectos abdominales con algún exceso de grasa abdominal. El abdomen era blando, depresible, indoloro, y no presentaba distensión ni masas. El resto del examen era normal.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

¿Cuales serían en este caso los diagnósticos diferenciales y cómo estudiar a este tipo de pacientes?

La resolución del caso se publicará el miércoles 8 de febrero.

Calcificación en Nódulos Pulmonares Solitarios.

2012-01-29T07:52:00.000-03:00

Generalmente cuando se habla de imagen calcificada en Medicina, se interpreta como casi sinónimo de benignidad. En pulmón esto no es siempre así. Y de hecho una calcificación excéntrica en un nódulo pulmonar debe siempre despertar la sospecha de enfermedad maligna. Por otro lado, no hay que olvidar que los granulomas pulmonares, sobre todo la tuberculosis, cicatrizan como todos sabemos, con calcificación. Está descripto muy bien el cáncer cicatriz (“scar cancer”), es decir un carcinoma que asienta en una cicatriz tuberculosa.

Hay que decir que la TAC revolucionó el estudio de muchas patologías en Medicina, y una de ellas es el estudio de un nódulo pulmonar solitario. A veces el diagnóstico de calcificaciones dentro de un nódulo se hace por TAC antes de que se vea en la radiografía simple. Esto es debido a que la TAC puede medir la densidad (unidades Hounsfield), lo cual aumenta mucho la sensibilidad de detección.

De todas maneras, una calcificación difusa en un nódulo (completamente calcificado) es sinónimo de benignidad (generalmente un granuloma calcificado). También está asegurado el origen benigno de la lesión, cuando existe calcificación central del nódulo (como es el caso del histoplasmoma o “imagen en escudo”), las calcificaciones concéntricas, y las calcificaciones en “popcorn” son sugestivas de hamartoma.

Sin embargo, hay que tener cuidado con las calcificaciones reticulares, punteadas, amorfas, excéntricas, las cuales están presentes en hasta el 6% de los nódulos pulmonares malignos.

FIG 1

Patrón benigno de calcificación en este nódulo pulmonar solitario. Hay calcificaciones difusas en un granuloma subpleural.

FIG2.

Otro patrón benigno de calcificación.
Nódulo pulmonar con calcificación central, de bordes definidos y calcificación central (granuloma).

FIG 3.

Calcificación central en un granuloma, sinónimo de benignidad.

FIG 4.

Calcificación lamelada benigna en un granuloma pulmonar solitario. Valores de 200 unidades Hounsfield rodeando un centro menos denso.

FIG 5.

Hamartoma.
Patrón benigno de calcificación con las características “popcorn” muy sugestivas de hamartoma (en este caso confirmado histológicamente).

FIG 6.

Patrones de calcificaciones malignas.
Representación esquemática de los diferentes patrones de calcificación maligna. En el sentido de las agujas del reloj de izquierda a derecha: patrón reticular, punteado (psamomatoso), excéntrico, y amorfo.

FIG 7.

Cáncer de pulmón con calcificación amorfa.
Calcificación amorfa maligna en lóbulo superior izquierdo de un carcinoma broncogénico con enfermedad metastásica ganglionar en el hilio izquierdo y pequeño derrame pleural.

FIG 8.
Cáncer de pulmón con calcificación en patrón moteado.
Calcificación en patrón moteado ("speckled") en un nódulo pulmonar solitario que arrojó en la biopsia carcinoma broncogénico.

Un "Puño" en el Estómago.

2012-01-15T06:55:00.003-03:00

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un hombre de 79 años fue enviado a un hospital por una pérdida de 18 kg de peso en los últimos 6 meses. Siete meses antes de la internación había presenciado el incendio de su casa, y a partir de ese momento, desarrolló insomnio, anorexia y anhedonia. Un mes antes de la internación comenzó con dolor abdominal difuso, episódico, sordo, sin irradiación ni relación con la posición ni con la ingesta. No mejoró con el uso de inhibidores de bomba de protones. El paciente presentaba varias deposiciones acuosas amarillentas por día. Dijo no haber tenido melena, fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, o disfagia.

El aspecto más importante en este caso es la pérdida involuntaria de peso, y la intensidad de esta pérdida debe ser cuantificada y verificada. Un cuadro depresivo es lógico después de un incendio en su vivienda, y es un factor no muy tenido en cuenta como causa de pérdida de peso. La presencia de dolor abdominal nos conduce a consideraciones adicionales, particularmente si el dolor, como en este caso se asocia a cambios de los hábitos intestinales. No sabemos si este paciente consume alcohol, que puede ser causa de pancreatitis recurrente y malabsorción. El dolor abdominal debe despertarnos también la sospecha de una neoplasia abdominal, particularmente de páncreas o de colon.

El paciente negó repetidamente estar deprimido y expresó deseos de volver a su estado de salud habitual. Dijo tener buen apetito pero que no podía mantener su peso habitual de 64 kg. Los estudios que se le habían realizado previamente a la consulta al hospital revelaban leucocitosis (31.000/mm3) e infección del tracto urinario que fue tratada con levofloxacina.

Una esófago-gastro-duodenoscopía reveló múltiples ulceraciones gástricas, hernia hiatal y esofagitis. No se detectó cáncer en la biopsia. Una colonoscopía llevada a cabo con una preparación subóptima mostró divertículos en hemicolon izquierdo. Posteriormente fue derivado a un hospital para completar la evaluación.

El paciente tiene una combinación inusual de leucocitosis marcada y úlceras gástricas. Las úlceras gástricas, tanto sean benignas como malignas, pueden asociarse a pérdida de peso. La úlcera duodenal clásicamente puede resultar en una ganancia de peso, dado que la mayoría de ellas producen hipersecreción ácida y dolor que se alivia con la ingesta de alimentos. La biopsia negativa no descarta completamente cáncer y debiera ser revisada. La leucocitosis es sorprendente, y es exagerada para un paciente con infección urinaria, a menos que se asocie a sepsis o absceso perinéfrico. Un dolor abdominal causado por pielonefritis ha sido no pocas veces causa de intervenciones quirúrgicas innecesarias por errores diagnósticos. Una rara condición, la gastritis flemonosa, es una especie de celulitis gástrica, con interrupción de la mucosa gástrica que ocurre en pacientes muy desnutridos. La flora entérica entra al medio gástrico, lo que da por resultado un engrosamiento no distensible del estómago con severa repercusión general. La depresión en si misma puede causar anorexia, úlceras relacionadas con stress, y gastritis bacteriana subsecuente, pero esta secuencia es extremadamente improbable.

El paciente tenía antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad ulcerosa péptica, micosis fungoide, y enfermedad vascular periférica. Refirió que nunca había tenido episodios de pancreatitis. Había sido sometido a by-pass aorto-bifemoral y endarterectomía carotídea izquierda hacía unos años. Había trabajado en una curtiembre pero no refería contacto con solventes tóxicos. Había sido fumador (50 pack-year), fumaba actualmente, y no consumía alcohol. Sus medicamentos incluian lansoprazol, suplementos dietarios y levofloxacina.

Estos últimos datos agregan complejidad a la historia. La hipoxemia resultante de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia a mayor incidencia de enfermedad ulcerosa péptica. Debiera llevarse a cabo en este paciente un test para la detección de Helicobacter pylori. Debe interrogarse puntualmente acerca del uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas dado que muchos pacientes lo hacen sin conocimiento de su médico. La micosis fungoide es un linfoma de células T, y debe realizarse una correcta estadificación del proceso antes de especular sobre la posibilidad de compromiso visceral por dicho proceso. Una muy promisoria pista diagnóstica es la enfermedad vascular periférica. El paciente es un fumador, y claramente tiene aterosclerosis aórtica, lo cual en este contexto es sugestivo de otro trastorno muy a menudo pasado por alto que es la isquemia mesentérica crónica. Este cuadro es causa de pérdida de peso en los pacientes que lo padecen. La ausencia del típico dolor o disconfort posprandial no es rara. Estos pacientes con isquemia mesentérica “aprenden” a evitar los alimentos debido a estos producen dolor, pero no son concientes de que esa es la causa de su anorexia. Sería importante saber el estado vascular en el examen físico en los distintos territorios. Como paso siguiente yo buscaría la presencia de cáncer. Con este grado o intensidad de pérdida de peso, la causa de la misma es usualmente obvia en la primera consulta. Otra causa común de pérdida de peso es el hipertiroidismo, en cuyo caso debiera ser clínicamente evidente.

El paciente estaba marcadamente caquéctico. Su temperatura era de 36ºC, la presión arterial de 116/68 mmHg, la frecuencia cardíaca era de 81 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 96 por ciento mientras estaba respirando aire ambiente. Su peso era de 46 kg y su altura de 1,67 metros. No estaba ictérico; la orofaringe estaba bien. No había rigidez de nuca, no había soplos en el cuello, y tampoco adenopatías. Tenía una cicatriz de la endarterectomía que había curado bien. El examen cardiovascular era normal. El abdomen excavado, con ruidos intestinales normales, sin organomegalias ni dolor a la palpación. El tacto rectal mostró materia fecal guayaco-positiva, y una próstata agrandada y lisa. No había edema periférico, y los pulsos distales eran débiles pero estaban presentes, y tenía una cicatriz en la región inguinal derecha. El examen neurológico era normal. Los estudios de laboratorio revelaban un recuento de glóbulos blancos de 31.000 por mm3 con 87 por ciento de neutrófilos, un recuento plaquetario de 647.000 por mm3, y un hematocrito de 42 por ciento. Los electrolitos, los tests de función hepática, y la amilasa y los estudios de coagulación eran normales. La concentración de albúmina sérica era de 3,4 gr/dl. El análisis de orina mostraba 25 a 50 glóbulos blancos por campo en el gran aumento. Una Rx de tórax reveló pulmones hiperinsuflados con un nódulo nuevo, de 1 cm en el lóbulo inferior izquierdo.

Este paciente tiene una pérdida extraordinaria de un 30 por ciento de su peso corporal. No es común que un paciente con cáncer y esta impresionante pérdida de peso, no tenga evidencias de cáncer en el examen físico. Una excepción es sin embargo el cáncer de páncreas. La trombocitosis es interesante; una revisión de casos no seleccionados sugiere que el cáncer visceral es la causa más común. La infección crónica, la artritis reumatoidea, y la deficiencia de hierro deben ser también consideradas. La marcada leucocitosis sin fiebre me es difícil de interpretar. La isquemia intestinal crónica se transforma en este momento y hasta tener nuevos elementos, en el diagnóstico más probable. Además, los pacientes con EPOC severo o insuficiencia cardíaca terminal pueden tener caquexia, aunque en tales casos la pérdida de peso ocurre en un período de años y no de meses.

Cuál es el paso siguiente? Creo que lo más apropiado sería en este momento obtener imágenes del abdomen, que pueden poner de manifiesto causas hasta este momento ocultas de pérdida de peso. Un absceso periapendicular o peridiverticular podrían explicar los hallazgos hematológicos de este paciente junto a pérdida de peso. Yo también consideraría repetir las endoscopías digestivas alta y baja en búsqueda de cáncer, particularmente en estómago, donde el estudio previo resultó en hallazgos inespecíficos.

El paciente fue tratado con levofloxacina por presunta prostatitis y fueron solicitados nuevos tests de laboratorio en suero. Esos tests revelaron LDH de 157 U/L, TSH 0,57 µU/ml, una eritrosedimentación de 15 mm por hora, una concentración de PSA de 2,4 ng/ml, y una concentración de gastrina de 172 pg/ml (normal de 95 a 140). Los estudios de materia fecal fueron negativos para bacterias, huevos, parásitos y grasa. Los tests para anticuerpos IgA anti-gliadina y anti-endomisio fueron negativos, así como también fue negativa la serología para VIH; la electroforesis en suero y orina fue normal, y el test cutáneo con derivado proteico purificado (PPD) fue negativo. Una revisión de la biopsia gástrica no mostró evidencias de Helicobacter pylori. Un recuento de calorías ingeridas en tres días reveló una ingesta total de 1000 kcal. Una revisión del frotis de sangre periférica indicó la presencia de un proceso reactivo. La TC de pulmón mostró un enfisema difuso severo y múltiples nódulos dispersos, el más grande de los cuales estaba localizado en el lóbulo inferior izquierdo. Y medía 1,8 por 1,5 cm. La TC de abdomen demostró una posible obstrucción de la salida gástrica, asas de intestino delgado levemente dilatadas, y una vejiga distendida.

Aunque los nódulos pulmonares no pueden ser pasados por alto, no creo que puedan explicar tan importante pérdida de peso. El nivel de gastrina no es tan alto como se esperaría en una neoplasia productora de gastrina, y probablemente refleje el uso de inhibidores de bomba. Más aún, los niveles de producción de ácido están típicamente normales o disminuidos en pacientes que tienen úlcera gástrica benigna, a diferencia de los pacientes con úlcera duodenal. Dado la posible obstrucción de la salida gástrica, ciertamente se requiere una nueva endoscopía. La reevaluación de la TC abdominal puede revelar calcificación de las arterias viscerales, sugiriendo la presencia de isquemia.

El equipo médico tratante consideró que los nódulos pulmonares eran compatibles con procesos inflamatorios previos que no impresionaban como malignos. En este punto ellos estaban más preocupados por una neoplasia gástrica. Se repitió la endoscopía que mostró mucosa gástrica anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno. (Figura 1).

Figura 1.
Imagen endoscópica mostrando mucosa gástrica marcadamente anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno.

El análisis patológico reveló erosiones con inflamación aguda y cambios reactivos pero no células malignas (Figura 2).

Figura 2.

Biopsia gástrica (PAS X 400), que revela erosiones con inflamación aguda focal y cambios reactivos pero no células malignas.

La esófago-gastro-duodenoscopía fue repetida con ecoendoscopía para descartar definitivamente neoplasia, y se notó un estómago normal sin engrosamiento de la pared.

La ausencia de engrosamiento de la pared gátrica y las repetidamente negativas biopsias descartan gastritis flemonosa y la variante linitis plástica del adenocarcinoma gástrico. De nuevo digo, que yo revisaría las imágenes para buscar lesiones calcificadas en la circulación abdominal. También revisaría la histología con un patólogo, para evaluar la posibilidad de linfoma gástrico, aunque esta condición habitualmente cursa con engrosamiento de la pared gástrica. A menos que la enfermedad pulmonar del paciente sea severa, no puede explicar la pérdida de peso. Mi preocupación sigue siendo la isquemia, aún aunque la isquemia gástrica es muy rara dado la riqueza de la irrigación del estómago. La pérdida de peso puede ser atribuida a disminución del flujo sanguíneo en territorio de la mesentérica superior. La ingestión de alimentos debe ser observada para ver si la misma es causa de dolor.

Cuál es el Diagnóstico?

En la revisión de las biopsias gástricas, pocas áreas de erosión y atrofia en la lámina propia fueron vistas, acompañadas por cambios epiteliales regenerativos. Esos hallazgos sutiles sugirieron gastritis de tipo contacto focal, o posiblemente enfermedad de pequeños vasos, y se recomendó que se correlacionara con la clínica. Un nuevo interrogatorio se llevó a cabo, reportando el paciente que el dolor era post-prandial e indicaba la localización del dolor apretando su puño sobre el epigastrio (un equivalente abdominal del signo de Levine). Dado que la primera colonoscopía había sido subóptima, el equipo médico la repitió con una preparación más adecuada para evaluar signos de colitis isquémica o fibrosis. El gastroenterólogo consultado sin embargo, consideró que la isquemia intestinal era demasiado improbable como para repetir la colonoscopía. Fue consultado un cirujano vascular quien tampoco consideró necesaria nuevas evaluaciones. Dado la calcificación vascular extensa, la interpretación de las imágenes de la TC y de la RMN se consideró que iba a ser difícil, por lo que se llevó a cabo una angiografía intestinal tradicional. Este estudio mostró una ausencia de flujo a través del tronco celíaco, estenosis muy significativa en la mesentérica superior, y flujo por la mesentérica inferior sólo a través de colaterales.

Estos hallazgos son excepcionales. Debemos considerar seriamente una causa isquémica de todo el cuadro clínico dado los hallazgos en la arteriografía. El paciente está sobreviviendo en base a una minúscula porción de la circulación intestinal normal, y cualquier condición que produzca depleción de volumen puede ser devastadora. Existe un enorme riesgo de infarto en territorio de la mesentérica superior por la ausencia de circulación colateral permeable. Debe considerarse la reconstrucción de la arteria mesentérica superior que es una intervención que se ha practicado antes en pacientes de estas características.

Después de evaluar los hallazgos arteriográficos, los cirujanos vasculares consideraron que la isquemia gástrica era la causa probable de esta condición. Los riesgos y beneficios de la revascularización se discutieron extensamente entre los clínicos, los cirujanos y el paciente, quien eligió someterse a reparación del tronco celíaco y la mesentérica superior por by-pass anterógrado. Toleró bien la cirugía y fue dado de alta a su casa. Seis meses má tarde, el paciente había vuelto a su peso habitual, se alimentaba con una dieta normal y había vuelto a su hobby que era la pesca con mosca.

Este caso es un excelente ejemplo de una manifestación rara de un trastorno extremadamente común, la enfermedad isquémica aterosclerótica. La gastritis isquémica se diagnostica raramente, pero creo que no existe otra explicación. Ciertamente la recuperación del peso por parte del paciente y la mejoría del estado general después de la revascularización, son sugestivos de esta tan inusual combinación de hallazgos clínicos y endoscópicos.

Comentario.
Los clínicos no tienen dificultades en diagnosticar las enfermedades comunes. En el caso de una importante pérdida de peso no intencional, deben considerarse varias condiciones: cáncer, enfermedades que cursan con síndrome de malabsorción, enfermedades psiquiátricas, diabetes, hipertiroidismo, tuberculosis, y enfermedad por VIH. (1) En este caso, los clínicos descartaron estas condiciones inicialmente en base a la historia clínica, examen físico y tests de laboratorio.

Las enfermedades poco comunes requieren un mucho mayor índice de sospecha, especialmente cuando el diagnóstico es difícil de establecer. Aunque vista muy infrecuentemente, la isquemia intestinal se presenta usualmente con dolor abdominal posprandial y pérdida de peso. La aterosclerosis del tronco celíaco, la mesentérica superior y la mesentérica inferior da cuenta de la mayoría de los casos, aunque otras condiciones, incluyendo vasculitis, displasia fibromuscular, injuria por radiación, y malformaciones vasculares han estado implicadas. (2) Aún si la isquemia mesentérica crónica es sospechada, los síntomas asociados a esta condición pueden ser atribuidos a otros trastornos tales como cáncer o pancreatitis crónica.

La TC y la RMN pueden identificar cambios ateroscleróticos y vasos colaterales sugestivos de isquemia intestinal crónica, y esas técnicas de imágenes se asocian con menos complicaciones que la angiografía tradicional. Con la angio-TC standard, la sensibilidad para isquemia es de 64 a 82 por ciento; sin embargo, las nuevas técnicas multislice pueden aumentar considerablemente la sensibilidad de detección. (3,4,5,6) La sensibilidad y especificidad de la angio-RMN se estiman en 100 y 95 por ciento respectivamente. (7) La calcificación extensa puede causar artefactos, y puede limitar la utilidad de estos métodos, como pasó en este caso. Otras técnicas no invasivas, tales como eco Doppler duplex y tonometría. (2,8) Los hallazgos radiográficos solos no establecen el diagnóstico de isquemia. La autopsia y los estudios radiográficos han revelado la presencia de enfermedad severa de tres vasos en personas asintomáticas durante la vida. (2) Para el diagnóstico definitivo se requiere la respuesta con la revascularización. (9)

Aunque este paciente tuvo síntomas de isquemia intestinal crónica, la presencia de lesiones gástricas desviaron a los médicos de la consideración de esta posibilidad. El estómago tiene una profusa y abundante vascularización, mucho más que el intestino, recibiendo sangre primariamente a través del tronco celíaco y de su extensa red de circulación colateral. (2) La isquemia gástrica es por lo tanto mucho menos probable que la isquemia intestinal, y es raramente sospechada. Este, y otros casos de la literatura sugieren que es más común de lo que generalmente se piensa. (10,11,12,13)

El diagnóstico diferencial de lesiones ulcerosas gástricas múltiples es acotada e incluye el linfoma, el síndrome de Zollinger-Ellison, la gastritis de contacto, y la linitis plástica, así como la isquemia. El hecho de que esta lista de condiciones sea tan corta hace sospechar que la isquemia debiera haber sido considerada antes. Dado la caquexia del paciente y la leucocitosis, sin embargo, los médicos enfocaron en una neoplasia como más probable diagnóstico. Más aún, los otros diagnósticos no fueron sugeridos en los reportes de la biopsia inicial. Sólo cuando los clínicos revisaron personalmente los slides con el patólogo, se mencionó la posibilidad de isquemia. Una revisión de la información primaria ya examinada antes, puede ser vital en el diagnóstico.

Más aún, revisando la historia, y reexaminando físcamente al paciente se puede a veces clarificar un cuadro clínico hasta ese momento incierto. Aunque el paciente negó inicialmente la relación entre los alimentos y el dolor, finalmente admitió algún malestar cuando fue interrogado más exhaustivamente. Como sugirió el médico que discutió el caso, él pudo haber tenido anorexia durante tanto tiempo que puede haber olvidado la causa inicial. Más aún, la probabilidad de isquemia gastrointestinal estaba apoyada por su edad, sus antecedentes vasculares, y el signo de Levine encontrado en el examen.

Dado que la isquemia gástrica es tan infrecuente, muchos de los consultados dudaron inicialmente, y no creyeron que fueren necesarios tests adicionales dado los riesgos inherentes a los mismos. Aunque el riesgo operativo era alto, (14) el cirujano vascular creyó que la probabilidad del diagnóstico y los beneficios de una intervención sobrepasaban los riesgos asociados a la revascularización. Sin tal intervención, parecía probable que el paciente muriera como consecuencia de complicaciones de la desnutrición, o de isquemia intestinal en corto plazo. Afortunadamente para este paciente este gut feeling fue corregido y se produjo un resultado gratificante.

Conclusiones del Caso.
El umbral de sospecha que en general tenemos del dolor isquémico abdominal es mucho mayor que el del dolor isquémico de origen coronario, y esos es porque estamos más familiarizados con la isquemia miocárdica que con la de origen abdominal. William Heberden, un médico Inglés que vivió entre 1710 y 1801 hizo la clásica descripción del dolor anginoso de origen isquémico cardíaco explicitándolo como: “un diconfort en el pecho precipitado al caminar y aliviado rápidamente con el reposo”. Ortner describió la clásica angina abdominal, claudicatio intermittens abdominalis o dysbasia intestinalis, caracterizado por dolor epigástrico o centroabdominal, generalmente de gran intensidad, que se produce entre 10 a 15 minutos y hasta 1 hora después de comer. Hoy se lo llama síndrome de Ortner II, ya que el nombre de síndrome de Ortner se reserva para la descripción que el mismo Ortner hizo en la parálisis recurrencial debida a compresión del nervio laríngeo recurrente por estructuras cardíacas, clasicamente una aurícula izquierda agrandada como consecuencia de estenosis mitral reumática.

El interrogatorio y la observación de los gestos del paciente en un intento por describir sus síntomas, hacen de estas herramientas semiológicas, fuertes orientadores diagnósticos. En este caso, el paciente cuando fue reinterrogado explicó sus síntomas llevando su puño cerrado a la región del epigastrio. Samuel A Levine, un cardiólogo Americano (1891-1966) describió este signo en la isquemia miocárdica, cuando el paciente apoya su puño en la región precordial. El idioma de los gestos, y su utilidad han sido considerados en un número de “The American Journal of Medicine” de enero de 2007 (The Utility of Gestures in Patients with Chest Discomfort), a propósito del dolor precordial, y haciendo foco en la discriminación del dolor isquémico del que no lo es. En el artículo, los autores se proponen determinar la etiología del dolor precordial basándose en ciertos gestos del paciente. Para ello llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo en 202 pacientes con color precordial. Tuvieron en cuenta si estaba presente alguno de los cuatro siguientes gestos (Figura): 1) signo de Levine (apretando el puño sobre el pecho), 2) signo de la palma (la palma de la mano apoyada sobre el pecho, 3) signo del brazo (tocarse el brazo izquierdo), y como indicador de disconfort no-isquémico el signo del punto (apuntar con un dedo el sitio del dolor).

Figura.

A (signo de Levine). B (signo de la palma). C (signo del brazo). D (signo del punto)

La especificidad para isquemia de los signos de Levine y del signo del brazo es entre 78 y 86%. Lamentablemente, la sensibilidad es entre 11 y 16% para ambos. La especificidad del signo del punto para dolor no-isquémico en cambio, fue de 98%. Esto habla de herramientas diagnósticas muy poderosas cuando están presentes. Si bien estos signos fueron descriptos para isquemia miocárdica, el signo de Levine y el de la palma son aceptadamente extrapolables a la isquemia abdominal.

La rica vascularización a través de ramas y posteriores anastomosis que nacen en el tronco celíaco (Figura), hacen que el estómago sea un órgano menos propenso a sufrir isquemia que el resto del tubo digestivo.

Figura. Vascularización del estómago.

Pero además del dolor, este paciente de 79 años, presentó un elemento que ayuda enormemente a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales, y que es la pérdida no intencionada de peso. Esta pérdida de 18 kg en los últimos seis meses, precedió al dolor, que apareció en el último mes. Cuando escuchamos de un paciente, una pérdida tan significativa de peso, debemos hacer un esfuerzo para acreditar debidamente el dato, confirmándolo inclusive con la palabra de familiares.

La aparición de pérdida importante de peso asociado a dolor abdominal en un paciente añoso, hacen que rápidamente se piense en enfermedad neoplásica como explicación unificadora. La pancreatitis crónica, y la enfermedad ulcerosa péptica, sobre todo antes del advenimiento de los inhibidores de bomba de protones, son también explicaciones para esta combinación signo-sintomatológica. Sin embargo, considerando los antecedentes que surgen de la historia clínica, este paciente tenía una probabilidad de pre-test para dolor abdominal isquémico muy alta. Paciente añoso, fumador inveterado de toda la vida y fumador actual, que en el pasado fue sometido a by-pass aorto bifemoral, y tromboendarterctomía carotídea, tenía alta chance de presentar isquemia también en territorio visceral abdominal.

Si bien este paciente no tenía el clásico dolor posprandial de la isquemia abdominal, la intensidad del dolor asociado a la pérdida tan importante de peso una vez descartados las patologías más prevalentes mencionadas antes eran sugestivas de isquemia.

Hay dos datos que quedaron sin mayor explicación de la historia que son el aspecto maligno de las ulceraciones en la endoscopía de estómago, y la leucocitosis con neutrofilia que se repitió en las dos oportunidades que se analizó. La endoscopía fue repetida después de un tiempo mostrando una mucosa gástrica normal por lo que queda sentado el error de interpretación del primer operador. La leucocitosis de 31.000 glóbulos blancos con 87% de neutrófilos, en ausencia de fiebre, e infección demostrada es más difícil de explicar. Sin embargo, la leucocitosis con neutrofilia puede ser explicada por una larga lista de causas. En este paciente el tabaquismo intenso, el proceso inflamatorio crónico como consecuencia de isquemia y extensa ulceración de la mucosa gástrica, el stress ocasionado por el dolor etc, podrían explicar el cuadro al menos en parte. Otra posibilidad agregada puede ser la del ateroembolismo o embolismo de cristales de colesterol a nivel del estómago. La profunda calcificación aterosclerótica del tronco celíaco podría haber sido una fuente de liberación de cristales de colesterol hacia territorios vasculares muy distales, que explican el sufrimiento isquémico, el dolor de comienzo reciente y la anatomía patológica de la pared gástrica que habla de “enfermead de pequeños vasos”.

El clásico dolor isquémico es referido como episodios de dolor abdominal, de carácter sordo, a veces de tipo “calambre”, de localización epigástrica, y que aparece alrededor de una hora después de comer. La severidad está en relación al volumen de la comida así como al contenido graso de la misma. La causa del dolor ha sido atribuida a dos mecanismos, el primero es el disbalance entre el flujo vascular y las demandas metabólicas, y el segundo es el desvío del flujo al estómago, lo cual roba sangre al territorio mesentérico. En el caso de este paciente el mecanismo era seguramente el primero ya que el tronco celíaco muy afectado por enfermedad aterosclerótica obstructiva crítica, sufría rápidamente una incapacidad de responder con aumento de perfusión al estómago. La pérdida de peso se ve en el 80 por ciento de estos pacientes, y ha sido atribuido al desarrollo de aversión por la comida, dado los síntomas que esta provoca. Las náuseas, vómitos y la saciedad temprana, que también suelen estar presentes, contribuyen al adelgazamiento y han sido atribuidas a insuficiencia celíaca. El examen físico en estos pacientes suele dar pocos elementos orientadores aparte del ostensible adelgazamiento, y la presencia de soplos en el abdomen en el 50 por ciento de los casos.

El “gold standard” diagnóstico de isquemia en territorio abdominal es todavía la angiografía convencional. Sin embargo la angio-TC o la angio-RMN pueden ser tests iniciales razonables para descartar o confirmar compromiso vascular, y para además sugerir la mejor vía de acceso para la angiografía (brazo o región inguinal). El eco Doppler ha sido considerada un razonable método de screening para la detección de compromiso severo del tronco celíaco o del territorio mesentérico, con una sensibilidad de más de 90 por ciento en estenosis de más del 50 por ciento. Pero el mayor valor del eco Doppler es su valor predictivo negativo de 99 por ciento, lo que justifica buscar otras etiologías en presencia de este estudio normal. Sin embargo, esta técnica es muy “operador dependiente”, y requiere de mucha experiencia de quien la realiza, depende del hábito corporal del paciente, de la presencia de aire intraabdominal (mala preparación para el estudio), y de las cirugías previas. Hay que tener en cuenta que la presencia de estenosis en la arteria mesentérica sola no establece el diagnóstico ya que hasta 18 por ciento de los pacientes de más de 65 años tienen estenosis significativas del tronco celíaco o de la mesentérica superior sin síntomas.

La angiografía debe realizarse si los resultados de los tests no invasivos son no determinantes, o si los mismos sugieren que el paciente requiere una intervención. Cuando el dolor obedece a isquemia, los hallazgos angiográficos generalmente muestran estenosis significativas en al menos dos vasos importantes (arteria celíaca, mesentérica superior o inferior) con una extensa formación de circulación colateral. Lo que se le pide además a la arteriografía es que determine si el paciente es pasible de revascularización.

Nuevas modalidades diagnósticas que seguramente van a ser implementadas en forma masiva en los próximos años con la mayor disponibilidad de equipos altamente especializados, son la angiografía por RMN con gadolinio tridimensionales (three-dimensional, breath hold, contrast-enhanced magnetic resonance angiography), la tonometría (que usa un catéter intraluminal en el tubo digestivo y que mide el pH intraluminal después de las comidas, ya que la acidosis intramural es un buen indicador de isquemia), y un dispositivo endoscópico que utiliza espectroscopía de luz para realizar oximetría, ya que las anormalmente bajas saturaciones de oxígeno mucoso son indicadoras de isquemia mesentérica crónica.

Por último digamos, que aunque no es el objetivo de este artículo, las opciones terapéuticas ante este tipo de pacientes siguen siendo la cirugía abierta y las angioplastias con colocación de stents. La elección de una u otra técnica depende de la edad del paciente, las comorbilidades, el número y severidad de los vasos estenosados y la accesibilidad a los vasos afectados. En la mayoría se prefiere la angioplastia, reservándose la cirugía para pacientes jóvenes con menor cantidad de condiciones co-mórbidas. Hay descriptas también, técnicas reconstructivas, incluyendo by-pass, endarterectomías, y reimplantes. La elección de uno u otro procedimiento depende del juicio, criterio y experiencia del cirujano.

Fuente

From the Center for Primary Care and Outcomes Research, Stanford University, Stanford, Calif. (J.H.); the Department of Medicine, University of California, San Francisco (N.N.T.); and the Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (J.K., L.T.).

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Una Mujer de 31 Años con Rash Cutáneo, Fiebre e Hipotensión.

2012-01-07T06:28:00.003-03:00

Una mujer de 31 años fue internada en un hospital debido a tumefacción e inflamación facial, fiebre e hipotensión.
La paciente tenía antecedentes de esclerosis múltiple de curso remitente-recidivante, asociada a fatiga severa. Tres semanas antes de la internación, su neurólogo le prescribió modafinilo para el tratamiento de la fatiga. Una semana más tarde desarrolló eritema periorbitario, secreción conjuntival de aspecto claro y un rash eritematoso y pruriginoso en la cara y cuero cabelludo. Suspendió el modafinilo y comenzó a tomar difenhidramina, pero el rash no mejoró. Tres días más tarde concurrió a un departamento de emergencias para ser evaluada. Se le prescribió ciproheptadina, pero en la farmacia se le administró por error perfenazina. Dos días más tarde fue reevaluada en el mismo departamento, donde se notó el error de prescripción, y se comenzó con prednisona 60 mg y ciproheptadina. El rash facial mejoró transitoriamente, pero 5 días antes de la internación, este recurrió, apareciendo lesiones similares en región dorsolumbar y tórax.
En el examen realizado por un clínico al día siguiente, había inflamación alrededor de los ojos, nariz, y oído izquierdo, así como un rash urticariano en torso. Se suspendió ciproheptadina, y se agregó difenhidramina y ranitidina. Durante los siguientes 2 días, apareció una hinchazón dolorosa debajo de la mandíbula izquierda, y, dolor en caderas. La hinchazón y el eritema alrededor del ojo izquierdo habían aumentado. La paciente volvió al hospital donde se le prescribió doxiciclina por posible celulitis de la cara. El día antes de la internación, la hinchazón facial había aumentado con dolor en oído izquierdo, visión borrosa, a lo que se había agregado dolor pelviano y disuria, por lo que volvió al hospital.

La paciente impresionaba ansiosa. La temperatura era de 37,5ºC, la presión arterial de 131/74 mm Hg, el pulso de 148 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculo-papular facial e hinchazón de la cara, parótida izquierda y conducto auditivo externo, con linfadenopatías cervicales bilaterales. Los niveles de glucemia, los electrolitos séricos, y la función renal y hepática estaban normales; los resultados de otros exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis de Laboratorio.

Noventa minutos después de su arribo al hospital se le administró meperidina y prometazina, seguidos de difenhidramina y famotidina. Inmediatamente después, la paciente refirió mareos; la presión arterial era de 70/40 mm Hg, y la temperatura de 38,5ºC. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal y una leve desviación a la derecha del eje. Se le administró clindamicina, prednisona, difenhidramina adicional, seguidos de acetaminofen e hidrocodona. Aproximadamente 18 horas después de su arribo al hospital, fue transferida al departamento de emergencias para evaluación otorrinolaringológica de la hinchazón de cara y cuello.

La esclerosis múltiple había sido diagnosticada 4 años antes durante un episodio de neuritis óptica; en esa oportunidad, una lesión hiperintensa consistente con una placa fue vista en la resonancia magnética. Sus síntomas incluían visión borrosa, hormigueo y debilidad en la pierna y brazo izquierdos, acompañados por intensa fatiga. Se le administró infusiones de metilprednisolona en forma intermitente en las exacerbaciones desde entonces. Otras medicaciones en el pasado incluían copaxone, amantadina, y daclizumab.

La paciente tenía además un trastorno bipolar, para lo que estaba siendo tratada con sertralina y oxcarbazepina. Los electrocardiogramas y ecocardiogramas habían sido normales 2 años antes de esta internación. La paciente era alérgica a la amoxicilina y a la doxiciclina, que le habían causado malestar gastrointestinal, visión borrrosa, y rash. Vivía con su esposo y un hijo, fumaba 5 a 10 cigarrillos por día, tomaba alcohol raramente y no utilizaba drogas ilícitas. Había antecedentes familiares de enfermedad coronaria, hipertensión, y trastorno bipolar, y una tía tenía lupus eritematoso sistémico.

En el examen, la presión arterial era de 118/70 mm Hg, el pulso de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,9ºC; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno respirando aire ambiente era de 99%. Impresionaba comprometida. El examen físico no había cambiado. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1; se enviaron muestras de sangre para cultivo. Una TC de cuello mostró una masa de 2 cm de diámetro en la región inferior del músculo masetero izquierdo, cerca del ángulo de la mandíbula, ganglios cervicales agrandados, y sinusitis aguda y crónica. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con una frecuencia de 120 latidos por minuto y alteraciones inespecíficas del ST y de la onda T. Se indicó vancomicina, levofloxacina y clindamicina, asociada a una dosis de stress de corticoides.

A la mañana siguiente, 21 horas después de su arribo al departamento de emergencias, la paciente refirió opresión precordial que empeoraba con la inspiración. Un electrocardiograma que se ve en la figura mostró:

Figura. Electrocardiograma.

En el ECG se observa taquicardia sinusal a 112 por minuto, desviación del eje a la derecha, y elevación del segmento ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6. Se observa asimismo una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR.

Los resultados de laboratorio se muestran nuevamente en la Tabla 1.

Se le administró heparina y metoprolol por vía intravenosa. La presión sanguínea cayó a 92/53 mm Hg y más tarde a 71/30 mm Hg, por lo que se comenzó a infundir dopamina y solución salina por vía intravenosa.

Un ecocardiograma transtorácico reveló disfunción ventricular izquierda con alteraciones de la motilidad de las caras inferior y septal, una fracción de eyección de 43% y un pequeño derrame pericárdico. Se la derivó a la unidad de cuidados intensivos cardíacos 28 horas después de su ingreso al departamento de emergencias.

A su arribo a la unidad de cuidados intensivos cardíacos, la presión arterial era de 149/119 mm Hg, con un pulso paradojal de 7 mm Hg, el pulso era de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,5ºC; la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente a 6 litros de oxígeno por cánula nasal. Se auscultaban rales en ambas bases. La presión venosa yugular era de 11 cm de agua; no había signo de Kussmaul, y no se auscultaban ruidos cardíacos agregados. Los brazos y piernas estaban calientes sin edema. Un ECG mostró taquicardia sinusal a 140 latidos por minuto y elevación difusa del segmento ST en DI DII, aVL, y V2 hasta V6.

A la mañana siguiente una radiografía de tórax mostró edema pulmonar perihiliar. El corazón y el mediastino eran normales. Se le repitió el ecocardiograma transtorácico, que mostró deterioro de la función ventricular izquierda, con una fracción de eyección de 32%, aumento del espesor de la pared ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha, y un pequeño derrame pericárdico circunferencial, inversión auricular y ventricular derechos, y marcada variación respiratoria del flujo mitral y tricuspídeo de acuerdo a la señal del Doppler. La paciente fue enviada al laboratorio de cateterización cardíaca donde se le colocó un catéter en la arteria pulmonar; la presión media auricular derecha, final diastólica ventricular derecha, y presión enclavada pulmonar estaban entre 20 a 25 mm Hg. El gasto cardíaco era de 2,2 litros por minuto. Se llevó a cabo una pericardiocentesis que reveló una presión pericárdica de 23 mm Hg. Después de aspirar 150 ml de un líquido rosado, ligeramente turbio, el gasto cardíaco aumentó a 3,3 litros por minuto. Una angiografía coronaria no mostró estenosis.

El líquido aspirado contenía 1530 células blancas por milímetro cúbico, con 63% de eosinófilos; el nivel de proteínas era de 4,5 g/dl, la amilasa era de 744 U/litro. Una tinción con Gram no reveló microorganismos. Se comenzó a administrar Solumedrol (1 gramo/día) intravenoso.

El mismo día, un examen anátomo-patológico de una aspiración con aguja fina de la masa en la mandíbula izquierda reveló músculo esquelético con células inflamatorias mixtas, incluyendo eosinófilos; la citometría de flujo mostró células B policlonales CD19+ y células T CD8+. La electroforesis sérica y los niveles de inmunoglobulinas eran normales, un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. El resto se muestra en la Tabla 1.

En el cuarto día de internación, una radiografía de tórax mostró mayor edema pulmonar. Otro ecocardiograma transtorácico mostró ausencia de derrame pericárdico, pero con mayor deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierdo que era de 16%.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Imágenes.

Una TC de huesos faciales y cuello (Figura 1A), llevada a cabo después de la administración de contraste, mostró una opacidad redondeada, con realce periférico en el músculo masetero izquierdo, con necrosis central, sospechoso de ser un pequeño absceso, y adenopatías cervicales.

Figura 1. Imágenes Radiológicas.
En el Panel A una TC de huesos faciales y cuello el primer día de internación muestra una opacidad redondeada con realce periférico y necrosis central en la región subamndibular izquierda que sugiere un pequeño absceso (flecha).

Un Rx de tórax realizada el segundo día de internación (Panel B) revela edema pulmonar perihiliar.

En el segundo día de internación, en una radiografía de tórax se apreciaba edema pulmonar intersticial perihiliar (Figura 1 B); el edema aumentó el cuarto día. El tamaño cardíaco permaneció normal a pesar de la presencia de derrame pericárdico.

El primer ecocardiograma transtorácico mostró disfunción ventricular izquierda leve, con hipoquinesia de la cara inferior y septal, con un pequeño derrame pericárdico circunferencial que resultó en una inversión auricular. Al día siguiente, había aumentado el grosor de la pared ventricular izquierda, y mayor deterioro de la función ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha y colapso auricular derecho (Figura 2A). El Doppler pulsado de la válvula mitral (Figura 2B) y la válvula tricúspide y aorta mostraron variaciones respiratorias significativas, consistentes con presión intrapericárdica aumentada.

Figura 2. Imágenes Ecocardiográficas.
Un ecocardiograma transtorácico (Panel A) en el segundo día de internación en una ventana apical de cuatro cámaras muestra pequeño derrame pericárdico (PE) e inversión auricular derecha (flecha). LA significa aurícula derecha, RA aurícula derecha, LV ventrículo izquierdo, y RV ventrículo derecho. Un ecocardiograma con Doppler pulsado (Panel B) muestra variación respiratoria significativa de las velocidades del flujo transmitral, con disminución en inspiración.

La cateterización cardíaca mostró una presión auricular derecha elevada de 22 mm Hg, una presión final diastólica ventricular derecha de 22 mm Hg y una presión pulmonar enclavada (wedge) de 25 mm Hg (Figura)

Figura. Presiones en el Cateterismo Derecho.
La presión media auricular derecha (Panel A línea naranja) era de 22 mm Hg. La presión sistólica media ventricular derecha (Panel B, línea verde) era de 26 mm Hg con una presión final diatólica de 22 mm Hg. La presióncapilar pulmonar enclavada (wedge) era de 25 mm Hg.

La presión pericárdica estaba elevada a 23 mm Hg, igual a la presión auricular derecha media (Figura). Además, había marcada variación en la presión aórtica con la respiración. Después de la aspiración de líquido del espacio pericárdico, la presión pericárdica era de 10 mm Hg y la presión aórtica se normalizó. Antes del procedimiento, el índice cardíaco era de 1,3 litros por minuto por metro cuadrado, con un volumen sistólico de 9 ml por metro cuadrado. Después del procedimiento el índice cardíaco mejoró a 1,9 litros por minuto por metro cuadrado y el volumen sistólico a 16 ml por metro cuadrado.

Figura. Presiones Pericárdicas.
Antes de la pericardiocentesis, la presión pericárdica media (Panel A línea gris), y presión auricular derecha (Panel A línea naranja) eran iguales y elevadas a 23 mm Hg. La variación respirofásica en la presión aórtica estaba también presente (Panel B, línea púrpura, flechas blancas). Después de la pericardiocentesis, la presión pericérdica media (panel C, línea gris), era de 10 mm Hg, y el trazado de la presión aórtica (Panel D, línea púrpura) se había normalizado.

El ecocardiograma llevado a cabo 1 día después del drenaje pericárdico, no reveló derrame pericárdico. Sin embargo, las funciones ventriculares izquierda y derechas se habían deteriorado más aún; en particular el ventrículo izquierdo que mostraba severo compromiso difuso con hipoquinesia parietal global. La fracción de eyección ventricular izquierda era de 16%. Había documentación ecocardiográfica de un proceso rápidamente progresivo en pocos días, que resultaban en fallo biventricular.

Cuál es el Diagnóstico?

Tres semanas antes, esta mujer de 31 años consultó al hospital por eritema periorbitario, supuración conjuntival, y rash facial pruriginoso después de haber comenzado tratamiento con modafinilo. A pesar del tratamiento con antihistamínicos, y corticosteroides, sus síntomas persistieron. Se había objetivado febrícula, hinchazón facial, e hipotensión transitoria. Fue transferida a otro hospital por posible absceso facial. Sin embargo, el cuadro tomó un curso inesperado cuando presentó opresión precordial y presentó elevación difusa del segmento ST, un relativamente pequeño aumento de biomarcadores de necrosis. Aunque inicialmente había preocupación por un síndrome coronario agudo, el sexo y la edad de la paciente, la naturaleza difusa de la elevación del ST, la relativamente mínima elevación de biomarcadores, y la disfunción ventricular izquierda difusa leve, que no se correlacionaba con los cambios ECG, apuntaron más probablemente al diagnóstico de miopericarditis.

Había tempranas pistas claras en cuanto a severidad del compromiso hemodinámico de esta paciente. La hipotensión que desarrolló en respuesta al tratamiento con betabloqueantes, evidenció que la paciente tenía un tono simpático aumentado que le producía un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento de fuerza de contracción miocárdica para mantener su presión arterial. Este comportamiento es sugestivo de un volumen sistólico fuertemente reducido como se ve en el shock hipovolémico por ejemplo. Sin embargo, después de una agresiva resucitación con líquidos, aunque su presión arterial volvió a lo normal, la paciente continuó teniendo una presión del pulso muy estrecha, la cual es indicativa de bajo volumen sistólico. Esta observación, asociada a presión venosa yugular elevada y rales en ambos campos pulmonares, son sugestivos de profunda disfunción miocárdica por alteración de la contractilidad, taponamiento cardíaco, o, como pasó en este caso, a ambas cosas.

Aunque la lista de miocardiopatías es larga, el rápido deterioro de la función sistólica en esta paciente, sugiere miocarditis aguda. Otra posibilidad que fue considerada brevemente en esta paciente fue compromiso cardíaco por sarcoma o linfoma, dado la fiebre, la masa de partes blandas, y las adenomegalias cervicales. Sin embargo, el compromiso miocárdico por tumor se presenta típicamente como miocardiopatía restrictiva y arritmias, más que como disfunción sistólica progresiva, y, ni la aspiración con aguja de la masa, ni el examen citológico del líquido pericárdico revelaron células malignas.

Miocarditis Infecciosas.

Varias formas de miocarditis ameritan consideración en este caso. (1) La miocarditis viral es a menudo precedida por pródromos virales, aunque este hallazgo no es ni sensible ni específico. La forma de presentación va desde un lento desarrollo de insuficiencia cardíaca, hasta un desarrollo rápido de shock cardiogénico. El ECG a menudo muestra alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T; los hallazgos ecocardiográficos van desde un ventrículo izquierdo no dilatado en la fase aguda, hasta un ventrículo izquierdo esférico, dilatado en la fase crónica. La presentación de esta paciente se puede describir más apropiadamente como miocarditis fulminante que tiene un inicio definido, con un ventrículo izquierdo engrosado, no dilatado, y severa disfunción diastólica que evoluciona a shock cardiogénico. (2) Los pacientes se recuperan espontáneamente o mueren. (3) La miocarditis bacteriana fue una posibilidad en esta paciente dado su probable absceso. Sin embargo, debería haber presentado un líquido pericárdico purulento, y un shock distributivo con requerimiento de vasopresores. La enfermedad de Lyme puede manifestarse con rash, fiebre, hipotensión y sólo una miocarditis leve.

Miocarditis Autoinmune.
Las miocarditis autoinmunes deben ser consideradas en esta joven paciente con una enfermedad autoinmune como la esclerosis múltiple, un rash, y antecedentes familiares de lupus eritematoso sistémico. Tanto el lupus eritematoso sistémico como la polimiositis pueden asociarse a pericarditis y miocarditis, pero la miocarditis suele ser leve en ambas enfermedades. Esta paciente no tenía enfermedades reumatológicas, dermatológicas, ni manifestaciones serológicas de estos trastornos.

Miocarditis Aislada Idiopática de Células Gigantes.

La miocarditis idiopática de células gigantes es una enfermedad fulminante que afecta típicamente personas de cuarta y quinta décadas. (4) Aproximadamente 20% de los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune, aunque no ha sido descripta con esclerosis múltiple. Estos pacientes refieren frecuentemente síntomas de vías aéreas superiores como antecedente. El dolor o la opresión torácica no es común. Los síntomas de fallo cardíaco desarrollan en un período de semanas a meses, con un deterioro rápido de la función cardíaca en las etapas finales de la enfermedad. Puede aparecer compromiso del sistema de conducción y taquicardia ventricular por infiltración de los fascículos de conducción, y del miocardio, pero la elevación del segmento ST es extremadamente raro. En el ecocardiograma se ve dilatación ventricular izquierda sin hipertrofia con áreas segmentarias o difusas de hipoquinesia. El derrame pericárdico con eosinófilos, el dolor torácico, y la elevación del ST vistas en esta paciente, no son típicas de miocarditis de células gigantes.

Miocardiopatías Eosinofílicas.
Las miocardiopatías eosinofílicas incluyen un rango de presentación clínica y hallazgos anatomopatológicos (Tabla 2).

Tabla 2. Miocardiopatías Eosinofílicas.

La endocarditis de Loffler (5) es una miocardiopatía restrictiva debida a enfermedad endomiocárdica con trombos murales (la llamada endocarditis trombótica), y es secundaria a eosinofilias de muchas causas. La fibrosis endomiocárdica (6) es una miocardiopatía restrictiva que afecta personas en climas tropicales, y en quienes la eosinofilia periférica no suele existir o ser completamente no correlacionable. En ambos trastornos, que probablemente representen un continuum de la misma enfermedad, (7), el proceso desarrolla en meses a años. En contraste, esta paciente tuvo una rápida declinación de su función ventricular izquierda.

Miocarditis Eosinofílicas Agudas.
Las miocarditis eosinofílicas agudas (también conocidas como miocarditis por hipersensibilidad) son causadas por una reacción de hipersensibilidad a una droga (8) y se caracteriza por fiebre, rash, eosinofilia periférica, y biomarcadores de necrosis elevados. (9) El ECG ocasionalmente muestra una elevación del segmento ST. El ecocardiograma revela una disfunción sistólica leve, un grosor aumentado de la pared ventricular debido a edema, y ocasionalmente, derrame pericárdico. El fallo cardíaco es usualmente leve, y los pacientes mueren de arritmias, más que de disfunción ventricular. (10) Muchas drogas han estado implicadas como causa de miocarditis eosinofílica aguda o por hipersensibilidad (Tabla 3), (9,10) incluyendo tetraciclinas, (10) carbamazepina, (11) y perfenazina. (12) Hasta este paciente, no había reportes de miocarditis eosinofílica aguda por modafinilo. El tiempo de inicio desde que se comienza a administrar la droga hasta el inicio del proceso va de días a meses. La incidencia de miocarditis eosinofílica aguda va desde más de 40% de pacientes que recientemente están tomando sulfonamidas hasta menos de 1% de aquellos que toman clozapina. (13)

Tabla 3. Medicamentos Implicados en Miocarditis por Hipersensibilidad (Miocarditis
Eosinofílica Aguda y Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda).

Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda.

Una forma fulminante de miocarditis por hipersensibilidad, llamada miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, se presenta con fallo cardíaco que desarrolla dentro de días a semanas. (14,15,16,17,18,19) Aunque la iniciación de medicamentos nuevos es a menudo el precipitante del cuadro (especialmente en pacientes con diátesis alérgica), hay casos que ocurren en el contexto de infección viral o parasitaria, síndrome de Churg-Strauss, o el síndrome hipereosinofílico. La fiebre y el rash son comunes. La presentación a menudo se confunde con un infarto agudo de miocardio por el dolor torácico, elevación del segmento ST, y biomarcadores de necrosis. (20) La eosinofilia periférica en la mayoría de los casos suele ser leve. El ecocardiograma típicamente revela tamaño de las cámaras normales (reflejando el súbito inicio del proceso y la falta de tiempo para dilatarse), grosor aumentado de la pared (como probable expresión de edema), y severa disfunción sistólica biventricular. Se ve derrame pericárdico en el 75% de los casos, y ocasionalmente puede haber taponamiento. (21) La mortalidad excede el 50%, y la sobrevida media es de pocos días. El tratamiento consiste en altas dosis de corticosteroides, (9,19,22) soporte farmacológico y soporte mecánico ventricular, o ambos. (23)

Resumen.

Considerando la cronología y la severidad de la enfermedad de esta paciente, los diagnósticos más probables son: miocarditis viral fulminante, miocarditis idiopática de células gigantes, y miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. El dolor torácico, la elevación del ST, la ausencia de bloqueos en la conducción, y la presencia de derrame pericárdico hacen improbable el diagnóstico de miocarditis idiopática de células gigantes. La exposición a drogas que pueden producir miocarditis por hipersensibilidad, el rash, la fiebre, y el derrame pericárdico rico en eosinófilos, apoyan el diagnóstico de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda sobre la miocarditis viral fulminante. Dado que el tratamiento de estas tres entidades difiere, es importante un diagnóstico preciso y específico. El examen histológico diferenciaría claramente entre estas tres entidades, y por lo tanto el paso siguiente fue realizar una biopsia endomiocárdica.

Discusión Anatomopatológica.
El examen de la muestra de la biopsia endomiocárdica reveló un extenso infiltrado inflamatorio compuesto mayormente por eosinófilos y macrófagos asociado a necrosis de miocitos (Figura 3A). El análisis inmunohistoquímico mostró que los linfocitos eran casi totalmente células T CD3+, con una predominancia de CD4+ sobre CD8+. No había engrosamiento endocárdico ni vasculitis necrotizante, ni había células gigantes. Focalmente, los infiltrados inflamatorios estaban asociados con pequeños vasos intersticiales, hallazgo que ha sido denominado como vasculitis no-necrotizante. No había efectos citopáticos virales ni parásitos intracelulares, y las tinciones especiales para microorganismos fueron negativos.

Figura 3. Hallazgos Anatomopatológicos.

Panel A (hematoxilina-eosina) muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis de miocitos asociada. Una visión a gran aumento (Panel A inserto) muestra que los infiltrados están compuestos principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Un corte fijado con formalina del corazón en la autopsia (Panel B) muestra la pared libre ventricular izquierda desde una perspectiva posterior. La válvula aórtica está en el ángulo superior. La arteria circunfleja en el extremo superior del panel, está libre de aterosclerosis significativa. El miocardio ventricular izquierdo muestra un moteado indicativo de necrosis. En un corte de miocardio (Panel C hematoxilina-eosina), muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis asociada de miocitos en el ángulo izquierdo, y rodeado de miocardio sano en el ángulo superior derecho. Una célula gigante está presente en el borde izquierdo del panel (flecha). Una vista a mayor aumento en el borde del infiltrado inflamatorio (Panel C inserto, top), muestra el infiltrado compuesto principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Una vista a mayor aumento del centro de la zona de necrosis (Panel C inserto, extremo) muestra la presencia de células gigantes macrofagágicas englobando restos necróticos. El examen microscópico de sustancia blanca profunda revela la presencia de un área de desmielinización con pérdida focal de la mielina y relativa preservación axonal (Panel D flechas; la tinción para axón no se muestra). Un vaso con una corona linfocitaria es asimismo evidente (cabeza de flecha). Una visión a mayor aumento de los vasos sanguíneos ilustra el infiltrado linfocitario perivascular; los eosinófilos no están presentes (Panel D inserto). La inflamación perivascular, consistente predominantemente en linfocitos, está presente en el cuerno dorsal de la médula espinal (Panel E).

En ausencia de evidencias de infección, los hallazgos histológicos de la biopsia endomiocárdica son de una miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. (16,18,19,24,25) En esta paciente hay evidencias de severa manifestación de miocarditis por hipersensibilidad inducida por drogas.

Evolución de la Paciente.
En el momento de la biopsia ventricular, se colocó un balón intraaórtico debido a deterioro de la función ventricular. La paciente volvió a la unidad de cuidados intensivos cardíacos y se le administró metilprednisolona 1 g por día. Inicialmente su status mejoró, y la dosis de dopamina fue reducida. Sin embargo, en la tarde del cuarto día de internación, desarrolló una taquiarritmia ventricular refractaria y falleció. Fue llevada a cabo una autopsia.

Autopsia.

El corazón estaba agrandado (468 g), con leve dilatación biventricular y un aspecto moteado del miocardio ventricular (Figura 3B y Figura abajo), reflejando necrosis de alrededor de 80% del miocardio Figura 3C. Alrededor de la porción externa de las zonas de necrosis, había un intenso infiltrado inflamatorio (Figura 3C inserto, top) consistente predominantemente en eosinófilos y macrófagos, como se observó en la biopsia endomiocárdica. En la porción central de las zonas necróticas, células gigantes macrogágicas englobando miocitos necróticos. (Figura 3C inserto).

Figura. Autopsia.
Una vista anterior del corazón (izquierda) demuestra leve agrandamiento con dilatación biventricular leve. Un corte del corazón fijado en formalina (derecha), muestra moteado difuso del miocardio ventricular izquierdo indicativo de necrosis.

Como en la muestra de biopsia, las céluasl T eran predominantemente CD4+ (Figura).

Figura.

Porcentaje de células T CD4+ mayor que células T CD8+.

La pared del seno coronario conteniendo miocitos cardíacos también mostró infiltración inflamatoria y necrosis.

Figura.
En la figura de arriba a la izquierda hay un infiltrado inflamatorio en la pared del seno coronario en la región posterior del corazón, con necrosis de los miocitos cardíacos afectando la pared.
En la figura de abajo a la derecha se muestra una vena epicárdica con extensión del infiltrado en el epicardio ventricular y compromiso focal de venas epicárdicas (vasculitis eosinofílica).

El músculo esquelético (deltoides, diafragma, y músculos extraoculares mostraron cambios similares (Figura)

Figura. Músculo Deltoides con Cambios Inflamatorios Similares a los Vistos en Corazón.

El análisis retrospectivo del aspirado con aguja fina del músculo masetero izquierdo reveló eosinófilos, macrófagos, y fragmentos necróticos de músculo esquelético y células gigantes macrofágicas (Figura)

Figura. Punción Aspiración con Aguja Fina de Músculo Masetero.
Figura de la izquierda muestra eosinófilos y macrófagos. La figura de la derecha muestra células gigantes (flechas), y músculo necrótico (cabeza de flecha).

En el hígado, pequeñas zonas necrosis de distribución al azar fueron vistas conteniendo células inflamatorias, predominantemente macrófagos con menos números de células T y algunos eosinófilos escasos (Figura). No había efecto citopático y la hibridización in situ para RNA de virus de Epstein-Barr fue negativa.

Figura. Tejido Hepático.

Se observan discretas zonas de necrosis.

Todos estos hallazgos, indican la presencia de una severa reacción inflamatoria necrotizante sistémica asociada con eosinófilos y células gigantes. Varios procesos sistémicos pueden resultar en células gigantes en corazón, incluyendo sarcoidosis, fiebre reumática aguda, enfermedad reumatoidea, vasculitis asociada a ANCA, y amiloidosis, así como infecciones micobacterianas, parasitarias y fúngicas, ninguna de las cuales está presente en este caso. Tanto las células gigantes como los eosinófilos pueden estar presentes en las miocarditis de células gigantes, en las miocarditis por hipersensibilidad, y en la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda.

La miocarditis de células gigantes ocurre en dos formas distintas: la miocarditis de células gigantes idiopática aislada, y en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma. La miocarditis de células gigantes idiopática aislada está limitada al corazón (4,26), con infiltración del miocardio por linfocitos, macrófagos, células gigantes, eosinófilos, y marcada necrosis, mientras que en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma, un infiltrado inflamatorio similar compromete tanto el músculo cardíaco como esquelético. (27,28) En la miocarditis de células gigantes, los linfocitos T muestran predominancia de CD8+ sobre CD4+ (29), y las células gigantes están típicamente próximas a miocitos viables como a miocitos muertos, lo cual sugiere su rol activo en la destrucción de miocitos.

Las miocarditis por hipersensibilidad son a menudo definidas como un patrón histológico en los que hay infiltración del miocardio por eosinófilos, macrófagos y linfocitos con mínima o ninguna necrosis de miocitos. (8,9,10) Cuando las reacciones de hipersensibilidad necrotizantes inducidas por drogas son encontradas, se las denomina como miocarditis eosinofílica necrotizante aguda inducida por drogas (16,18,19,24,25), o miocarditis de células gigantes inducida por drogas (30,31,32); sin embargo, esos son probablemente los extremos del espectro de las miocarditis por hipersensibilidad. En los casos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, en oposición a los casos de miocarditis de células gigantes, las células gigantes pueden ser vistas sólo en áreas de miocitos necróticos, donde ellas están afectadas a la remoción de restos de miocitos cubiertos con opsoninas, y las células T son predominantemente CD4+. (33) Así, este caso tiene tanto hallazgos inmunofenotípicos y morfológicos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. En la autopsia, tanto las miocarditis eosinofílicas necrotizantes como las no-necrotizantes pueden tener compromiso extracardíaco como se vio en este caso; más comúnmente el hígado está comprometido, y en raras ocasiones también otros órganos tales como pulmón, riñón y músculo esquelético. (8,9,10,30,31,32)

La paciente falleció en 2006. Desde entonces, el envase de modafinilo ha sido modificado para incluir advertencias referidas a reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas.

El cerebro y la médula espinal fueron también examinados. Las placas de esclerosis múltiple que habían sido identificadas por imágenes fueron confirmadas por examen macro y microscópico del cerebro, mostrando pérdida de mielina (Figura 3D), con relativa preservación axonal. Aunque las placas eran crónicas, había moderada inflamación perivascular (Figura 3D inserto), consistente con células T con predominancia de CD4+ (Figura)

Figura. Inmunohistoquímica del Cerebro.

La inmunohistoquímica revela que las células son predominantemente CD4+ con una menor cantidad de CD8+.

La inflamación estaba también presente en la médula espinal, más prominentemente en las astas dorsales (Figura 3E), asociada a gliosis pero no a desmielinización. Había también inflamación de leptomeninges y en la porción proximal de nervios periféricos. (Figura).

Figura. Raíz Dorsal de un Nervio.

Células inflamatorias están presentes en la raíz dorsal del nervio. Las células inflamatorias se localizan distalmente a la zona de Obersteiner-Redlich (flechas)

Aún aunque ninguna de esas lesiones contenía eosinófilos, la distribución del proceso inflamatorio (tanto del sistema nervioso central como periférico), y la ausencia de desmielinización activa sugiere que representan compromiso por reacción por hipersensibilidad, más que a manifestaciones de esclerosis múltiple.

Diagnóstico Anatómico.

Miocarditis eosinofílica necrotizante aguda asociada a proceso inflamatorio necrotizante sistémico que afectó músculo esquelético, hígado y médula espinal, compatible con reacción por hipersensibilidad inducida por drogas

Traducción de:

^{A 31-Year-Old Woman with Rash, Fever, and Hypotension}

^{Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Kian-Keong Poh, M.D., Jessica L. Mega, M.D., Jo-Anne O. Shepard, M.D., James R. Stone, M.D., Ph.D., and Matthew P. Frosch, M.D.}
Fuente.

From the Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital (M.S.S.); the Cardiology Division (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.) and the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Harvard Medical School — all in Boston.

Conclusiones del Caso.

Esta mujer de 31 años presentó un cuadro decididamente infrecuente. Las manifestaciones de hipersensibilidad por drogas han sido comentadas en un artículo reciente de este blog ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/11/alergia-drogas-clasificacion-y-clinica.html ), y en esta discusión anatomopatológica se ha hecho una acabada descripción de las miocarditis agudas, haciendo especial hincapié en las miocarditis por hipersensibilidad, y en esta forma excepcionalmente rara pero grave que es la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda por drogas. Por lo tanto obviaremos desarrollar este aspecto del caso. En cambio nos detendremos brevemente a considerar las manifestaciones cardiovasculares del inicio del cuadro y de la contribución de algunos elementos de laboratorio al diagnóstico moderno de injuria miocárdica y sobre todo de insuficiencia cardíaca.

¿Se podría haber establecido antes del resultado del ecocardiograma el diagnóstico de insuficiencia cardíaca en esta paciente? El día anterior a la internación se constató una frecuencia cardíaca de 148 latidos por minuto cuando su temperatura era de 37,5ºC. Llama la atención esta frecuencia cardíaca “inexplicablemente” alta, pero sobre todo llama la atención que la paciente fuera enviada a su casa con tratamiento antihistamínico.

El día de su internación refiere mareos, constatándose taquicardia sinusal asociada a una tensión arterial de 70/40 mm Hg? no encontrándose una explicación clara de estos signos y síntomas, aunque por la conducta adoptada (se agregó vancomicina-levofloxacina-clindamicina al esquema de antihistamínicos) impresiona como que la interpretación fue de un compromiso hemodinámico de carácter distributivo por probable sepsis agregada. La prescripción de “dosis de stress” de corticoides, fueron indicadas seguramente por la probabilidad de insuficiencia suprarrenal en una paciente que había recibido corticoides periódicamente por esclerosis múltiple, enfermedad que padecía desde hacía 4 años.

Recién a la mañana siguiente de su internación, cuando la paciente refirió opresión precordial, se comienza a sospechar que el corazón pueda ser responsable de los hallazgos clínicos de la paciente. Un electrocardiograma con supradesnivel del ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6, y una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR hicieron sospechar inicialmente un síndrome coronario agudo. Sin embargo, la edad, el sexo, la ausencia de factores de riesgo muy significativos, asociados al contexto febril, y al compromiso dermatológico, hicieron que se considerara el diagnóstico de miocarditis aguda, y posteriormente el de miopericarditis cuando se objetivó la presencia significativa de líquido en el espacio pericárdico.

Un aspecto interesante para comprender mejor el cuadro de esta paciente, es la respuesta hemodinámica a los betabloqueantes que desenmascararon fisiopatológicamente el cuadro, proveyendo una explicación lógica a la inestabilidad vasomotora presente hasta ese momento, con taquicardia sinusal, asociada a grandes oscilaciones de la TA que iban desde 149/119 mm Hg, hasta 70/40 mm Hg. Evidentemente esta paciente tenía un nivel alto de catecolaminas como elemento de “sostén inotrópico natural” en respuesta al fallo de bomba. La supresión farmacológica de los efectos beta evidenció este mecanismo patogénico de base, manifestándose por hipotensión severa. La respuesta inesperada a los tratamientos implementados como pasó en este caso, cuando son correctamente interpretadas, puede transformarse en un elemento “semiológico” que contribuyen a clasificar sindromáticamente el cuadro.

La primera radiografía de tórax, que mostró edema pulmonar, se realizó 48 hs después de su ingreso, después del ecocardiograma que fue diagnóstico. La radiografía de tórax es un elemento de diagnóstico precoz en la insuficiencia cardíaca izquierda y muchas veces es olvidada en función de otros elementos diagnósticos más complejos y costosos, aunque con sensibilidad similar. La cardiomegalia, un índice cardiotorácico mayor de 50 por ciento, la redistribución del flujo vascular pulmonar, el edema intersticial, la visualización difuminada de los vasos pulmonares, las líneas B de Kerley y el derrame pleural pueden ser de gran ayuda en la aproximación diagnóstica, y aunque la especificidad de muchos de estos signos no es absoluta, la sensibilidad sí lo es, ya que es difícil de imaginar un paciente con disnea de causa ventricular izquierda con una radiografía de tórax normal.

El paciente no tenía evidencias clínicas ni ecocardiográficas de taponamiento cardíaco, ya que si bien presentaba descenso de la TA en inspiración (pulso paradojal), la magnitud de la misma no alcanzaba para ser considerada como elemento clínico diagnóstico, y no tenía signo de Kussmaul en la observación del cuello durante los movimientos respiratorios. Sin embargo, cuando fueron evacuados una pequeña cantidad de mililitros del espacio pericárdico, se produjo una notable respuesta hemodinámica con aumento significativo del gasto sistólico y del índice cardíaco. Este comportamiento hemodinámico muestra cómo, una pequeña cantidad de líquido en el espacio pericárdico, cuando se instala rápidamente no dando tiempo a la distensión de esta serosa, pueden repercutir drásticamente en la función de bomba del corazón, a diferencia de lo que ocurre con los grandes derrames pericárdicos crónicos que a veces no son percibidos por el paciente dado la gran adaptación hemodinámica que resulta del aumento de la compliance pericárdica. Posteriormente, el empeoramiento de la función sistólica que se instaló en forma de miocarditis fulminante en esta paciente, hicieron que descendiera nuevamente el índice cardíaco.

Respecto de los resultados de laboratorio, hay datos interesantes en los mismos, que ameritan alguna consideración. El primero de ellos es una fuerte caída del hematocrito (46,4% a 31,0%) y del nivel de hemoglobina (16,0 g/dl a 11,5 g/dl) en el término de tres días. No hay pérdidas de sangre ostensibles mencionadas en la historia clínica, ni elementos clínicos de hemólisis que justificaran tal hallazgo, aunque no se hace mención de nivel de LDH (que probablemente hubiese estado elevada en este caso, a expensas de la isoenzima miocárdica). Cuál es la explicación de esta caída de hematocrito? Probablemente existía una contracción del líquido extracelular y fundamentalmente del intravascular que al ser resuelto con la expansión por cristaloides, desenmascararon el valor real del hematocrito, y a lo que puede haber contribuido también, el obligado aumento de los niveles de ADH (hormona antidiurética) disparados por la insuficiencia cardíaca de curso fulminante que se estableció en un período de pocos días. Lamentablemente no se hace referencia de los valores nitrogenados al ingreso en esta paciente que debieran haber estado elevados para seguir sosteniendo esta hipótesis.

Otro aspecto importante del laboratorio es el notable aumento de la CPK, CPK-MB, de la Troponina T, y del NT-proBNP.

La enzima creatin kinasa (CK) antes llamada creatin fosfo quinasa (CPK), es una enzima citosólica que sirve para facilitar la salida de fosfatos de alta energía de la mitocondria, encontrándose en forma de dímeros, constituidos por cadenas M y B, existiendo de esa manera tres combinaciones de las mismas: MM, MB, y BB. El porcentaje de la fracción MB (CK-MB) es mayor en el corazón, que en cualquier otro tejido. Dado que CK está ampliamente distribuida en los tejidos, su elevación carece de especificidad para daño cardíaco, a menos que la clínica sea muy típica por ejemplo de infarto agudo de miocardio. La especificidad para injuria de músculo cardíaco de la CK aumenta con la medida de la CK-MB. El rango de normalidad de CK es alto, es decir que varía mucho entre pacientes, y es expresión de la masa muscular de cada uno. En el diagnóstico de injuria cardíaca se requiere más del doble de aumento del nivel basal. Sin embargo, este criterio puede ser problemático ya que generalmente no se conocen los niveles basales de cada paciente. Pacientes ancianos, con escasa masa muscular, pueden tener niveles basales muy bajos de CK, y cuando presentan un infarto agudo de miocardio pueden aumentar a más del doble pero sin superar el valor máximo superior considerado normal para la enzima. Es en estos casos donde cobra mayor valor el dosaje de CK-MB. La mayoría de los ensayos miden CK-MB masa, que es más sensible que medir “actividad” de CK-MB, y además, permite evitar la detección de macrokinasas (CK unidas a IgG). Debe pensarse en la presencia de macrokinasas cuando el porcentaje de CK-MB es muy alto (>20% del total de CK).

A diferencia de las troponinas, cuya elevación puede durar 10 a 14 días, la CK-MB vuelve a su valor normal 36 a 48 horas después de la injuria miocárdica.

La especificidad de la CK-MB está dada porque el porcentaje de la misma en músculo esquelético es menor que en el músculo cardíaco, y va de 2,5 a 5 por ciento, aunque en las enfermedades crónicas del músculo esquelético (por ejemplo dermato/polimiositis) esta proporción puede aumentar considerablemente.

Las troponinas I y T son proteínas regulatorias cardíacas que controlan la interacción actina miosina mediada por calcio. Normalmente los individuos jóvenes y sanos sin alteraciones miocárdicas tienen niveles muy bajos o no detectables de troponinas. Los dos procesos en los que aumenta significativamente el nivel de troponinas es en el infarto agudo de miocardio y en las miocarditis agudas. Ambos síndromes pueden presentarse con elevación del segmento ST, lo que en ocasiones hace dificultoso el diagnóstico diferencial. También se ha encontrado aumento de troponinas en embolismo pulmonar moderado a severo, trauma, resucitación cardiopulmonar, cardioversión eléctrica, o cuando se producen disparos espontáneos de un cardiodesfibrilador implantable.

El péptido natriurético cerebral (BNP) o péptido natriurético tipo B, es una hormona natriurética liberada primariamente del corazón, particularmente de los venrículos. El BNP activo es el producto del clivado de la fracción C terminal de su prohormona, el pro-BNP, mientras que el fragmento N-terminal (NT-proBNP) también se libera a la circulación. La concentración de BNP y NT-proBNP están aumentados en pacientes con disfunción ventricular izquierda, particularmente en aquellos con fallo cardíaco.

Los niveles de BNP o NT-proBNP son útiles para distinguir fallo cardíaco con disfunción sistólica y/o diastólica, de otras causas de disnea, pudiendo usarse uno u otro indistintamente. Existen algunas diferencias entre ellos. El BNP tiene la característica de que está elevado por encima de 400 pg/mL en la mayoría de los pacientes disneicos por insuficiencia cardíaca, mientras que valores por debajo de 100 pg/mL tienen un valor predictivo negativo muy alto para ese diagnóstico. El rango entre 100 y 400 pg/mL no son sensibles ni específicos para detectar o excluir insuficiencia cardíaca y debe en esos casos descartarse otros diagnósticos como embolismo pulmonar, disfunción ventricular izquierda compensada, y corazón pulmonar. Hay que tener en cuenta que el BNP suele estar aumentado en pacientes con fibrilación auricular sin insuficiencia cardíaca, generalmente entre 100 y 200 pg/mL, y por lo tanto el valor de corte en estos pacientes debe ser mayor. También el BNP aumenta con la edad y en el sexo femenino, pero nunca por encima de 400 pg/mL.

El NT-proBNP tiene concentraciones similares en plasma que BNP. Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular izquierda, las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP son cuatro veces más altas. El inconveniente que tiene el NT-proBNP es su alta variabilidad con la edad, y los valores de corte para insuficiencia cardíaca si se toman pacientes de <50 años, pacientes entre 50 y 75 años, y pacientes de >75 años, los valores de corte son 450 pg/mL, 900 pg/Ml, y 1800 pg/mL respectivamente. Si se toman en cuenta estos valores de corte de acuerdo a la edad, la sensibilidad es de 90 por ciento y la especificidad de 84 por ciento para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Niveles de NT-proBNP por debajo de 300 pg/mL tienen un valor predictivo negativo para insuficiencia cardíaca mayor de 98 por ciento.

La utilización de BNP o de NT-proBNP es costo efectiva en el contexto de pacientes con disnea de causa no clara. Sin embargo hay que hacer alguna aclaración respecto a las limitaciones de su uso, y es que siempre deben interpretarse a la luz del contexto clínico del paciente. Hay que tener en cuenta que los niveles altos de BNP o NT-proBNP no excluyen otras causas de disnea tales como neumonía asociada a descompensación cardíaca por ejemplo. Existen asimismo, pacientes que tienen insuficiencia cardíaca descompensada pero en los cuales los niveles de BNP y NT-proBNP no son diagnósticos (la sensibilidad no es 100 por ciento), y existen algunos pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa que pueden tener niveles persistentemente elevados, y los mismos no deben ser utilizados como guía o respuesta al tratamiento. El fallo cardíaco derecho y la hipertensión pulmonar son causa de elevaciones de los niveles de BNP y NT-proBNP aunque la causa del mismo sea por causas estrictamente pulmonares y no por fallo ventricular izquierdo. Por último, los valores de BNP y NT-proBNP tienden a ser menores en pacientes obesos, en pacientes con fallo renal crónico, y en sepsis.

Es decir que para resumir, haciendo abstracción de la sintomatología, y teniendo solamente en cuenta los resultados de laboratorio, uno podría decir que dado el aumento impresionante de las enzimas musculares (CK, CK-MB, y troponinas), y del NT-proBNP que presentaba a su ingreso, uno podía inferir que esta paciente estaba cursando un cuadro de insuficiencia cardíaca aguda ocasionada por alguna causa de injuria miocárdica (síndrome coronario agudo o miocarditis aguda).

Este análisis tan poco académico va en contra de lo que siempre hemos sostenido en este blog acerca de la importancia soberana de la clínica y de la semiología, y del lugar secundario que cabe a cualquier estudio complementario, el cual debe ser solicitado únicamente a los fines de confirmar o descartar nuestras sospechas previas. Sin embargo, es un ejercicio que sirve para explorar el valor de nuestras herramientas actuales de diagnóstico. Las mismas, han ido mejorando día a día su perfil de sensibilidad, especificidad, y con ello, su utilidad como elementos de diagnóstico en la práctica médica. Por lo tanto tenemos obligación de conocerlas, tenerlas a mano, saber para que sirven, cuándo solicitarlas y en tal caso qué aporte a nuestro razonar pedirles.

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La Patobiología de las Complicaciones Diabéticas. Un Mecanismo Unificador.

2012-01-01T07:23:00.000-03:00

PIEZAS DEL ROMPECABEZAS

La forma general del daño tisular inducido por hiperglucemia se muestra esquemáticamente en la Fig. 1. El DCCT (Diabetes Controland Complications Trial) y el UKPDS (U.K. Prospective DiabetesStudy) establecieron que la hiperglucemia, es la causa iniciadora del daño tisular por diabetes que vemos clínicamente (1,2).Aunque este proceso es modificado por determinantes de susceptibilidad genética o individual, y por factores independientes aceleradores como la hipertensión, nos concentraremos en los mecanismos que median el efecto hiperglucémico del daño tisular.

Cuando nos referimos a los efectos de daño tisular por hiperglucemia, por supuesto, hablamos de daño a un tipo particular de células: las células endoteliales de la retina, las mesangiales del glomérulo renal, y neuronas y células de Schwann de nervios periféricos. ¿Qué las hace a estas células tan vulnerables a la hiperglucemia? Sabemos que la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus (DM) baña todas las células de cada tejido. Entonces, ¿por qué el daño ocurre en unas pocas células?La respuesta es que la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de glucosa al interior cuando son expuestas a hiperglucemia, de modo que su concentración interna de glucosa permanece constante. En contraste, las células dañadas por la hiperglucemia no pueden hacer esto eficientemente (3,4). Por la tanto, se dañan selectivamente las células cuyo transporte de glucosa no declina rápidamente con la hiperglucemia produciendo un alto nivel de glucosa en su interior. Esto es importante, pues nos dice que la explicación de lo que causa las complicaciones está dentro de la célula, no fuera.

Figura 1.

Características Principales del Daño Tisular Inducido por Hiperglucemia.

El primero de tales mecanismos que fue descubierto fue la vía de los polioles y el aumento del flujo en la via de los polioles (5). Luego, alrededor de 10 años más tarde, se describió el aumento en la producción de productos avanzados de glicación (AGEs). A principios de 1990, una tercera pieza fue descubierta: activación inducida por la hiperglucemia de isoformas de la proteinquinasa C (PKC). Y a fines de 1990, una cuarta fue descubierta: aumento del flujo en la vía de la hexosamina y laconsecuente sobremodificación de proteínas por N-acetylglucosamina.

Aumento del flujo en la vía de los polioles.

La vía de los polioles, mostrada esquemáticamente en Fig. 2, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduce glucosa a sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol, la enzima consume el cofactor NADPH como se muestra en la Fig. 2. NADPH es también cofactor esencial para regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad intracelular al stress oxidativo.

¿Como sabemos que esto es realmente importante?Por estudios en los cuales perros con DM fueron tratados por 5 años con un inhibidor de aldosa reductasa (7). La velocidad de conducción nerviosa decrecía con el tiempo, al igual que sucede con los pacientes, en los perros con DM. En contraste, los perros tratados con el inhibidor de aldosa reductasa, ese defecto en la conducción nerviosa fue prevenido.

Figura 2.

La Hiperglucemia Aumenta el Flujo a Través de la Vía de los Polioles.

From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.

Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs) Como se observa esquemáticamente en la Fig. 3, este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El primero, es la modificación de proteínas intracelulares, incluyendo principalmente proteínas involucradas en la regulación de la transcripción genética. Los precursores de AGEs pueden difundir fuera de la célula y modificar moléculas cercanas a la matriz extracelular (10), con cambios en la señalización entre la matriz y la célula y causando disfunción celular (11). El tercer mecanismo, mostrado a la derecha en Fig. 3, estos AGE precursoresdifunden fuera de la célula modificando proteínas circulantes en la sangre como la albúmina. Estas proteínas circulantes modificadas pueden entonces unirse a receptores de AGEs y activarlos, generando producción de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento los cuales a su vez causan patología vascular (12–21). La inhibición farmacológica de los AGEs previene cambios estructurales tardíos en retinopatía diabética experimental (22).

Figura 3.
ProducciónAumentada de AGE y sus Consecuencias Patológicas.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.

Activación de PKC.

En esta vía mostrada esquemáticamente en la Fig. 4,la glucosa aumentada dentro de la célula incrementa la síntesis de diacilglicerol (DAG), que es un cofactor críticamente activador para las isoformas clásicas de la PKC (beta, delta y alfa) (23–26). Cuando PKC es activada tiene una variedad de efectos en la expresión genética. En cada caso, cosas que son buenas para una función normal están disminuidas y las que son malas están incrementadas. Por ejemplo, la producción del vasodilatador endotelial oxido nítrico (NO) por la sintetasa (eNOS) está disminuído, mientras el vasoconstrictor endotelina-1 (ET1) está aumentado. El factor de crecimiento transformante -ß (TGF ß) y PAI-1están también aumentados.

¿Cómo sabemos que estos son importantes?Por muchos estudios animales, que demostraron que la inhibición de PKC previno cambios tempranos en la retina y riñon de los animales diabéticos(27,31,32).

Figura 4.

Consecuencias de la activación of PKC Inducida por la Hiperglucemia.

Aumento en la vía de la hexosamina.

Como mostramos esquemáticamente en Fig. 5, cuando la glucosa aumenta dentro de la célula, la mayoría es metabolizada a través de la glucólisis, pasando primero por glucosa-6fosfato, luego fructosa-6 fosfato y entonces por el resto de la vía glucolítica. Sin embargo, algo de la fructuosa-6-fosfato es derivada a una vía en la cual una enzima llamada GFAT (glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa) que convierte la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y finalmente a UDP (uridin-difosfato) N-acetil-glucosamina.

Lo que sucede luego es que esta N-acetil glucosamina toma los residuos serina y treonina de factores de transcripción, justamente por fosforilación y esta sobremodificación por glucosamina comúnmente resulta en cambios patológicos en la expresión genética (33–35). Por ejemplo, en Fig. 5,un incremento de la transcripción del factor Sp1 resulta en aumento en la expresión del TGF-ß1 yPAI-1, ambos deletéreos para los vasos sanguíneos en pacientes con DM (36). Nuevamente, ¿cómo sabemos que esto es realmente importante? Ha sido demostrado que juega un rol en las anormalidades en la expresión genética de células glomerulares inducidas por hiperglucemia (33) y en la disfunción de cardiomiocitos inducidos por hiperglucemia en cultivos celulares (37). En placas de arteria carótida de pacientes con diabetes 2, está significativamente aumentada la modificación de proteínas en las células endoteliales (38).

Figura 5.

La Hiperglucemia Incrementa el Flujo Hacia la Vía de la Hexosamina.

From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.

UN MECANISMO UNIFICADO.

Todas estas piezas del rompecabezas son importantes en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes, pero hay dos cosas que sugieren que se está perdiendo algo importante. Primero, no había un elemento común uniendo estos mecanismos entre si. Segundo, fracasaron todos los trabajos clínicos con inhibidores de estas vías en pacientes. Buscándole un sentido a todo esto, creamos la hipótesis de que todos estos mecanismos estaban de hecho unidos en un evento superior común y que la falla para bloquear todas estas vías descendentes podría explicar el fracaso en los trabajos clínicos con inhibidores de únicas vías. Lo que descubrimos es que todos estos mecanismos reflejan un único proceso inducido por la hiperglucemia, y ese es el aumento en la producción de anión superóxido en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.

¿Qué es lo que aumenta por la hiperglucemia intracelular en células cuyo transporte de glucosa no es down regulado por hiperglucemia pero que no está aumentado en células que si down regulan el transporte de glucosa?

La respuesta es un aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) (36,39). Aunque la hiperglucemia ha sido asociada con el stress oxidativo(40), ni el mecanismo subyacente ni el mecanismo que la produce ni sus consecuencias vía del daño hiperglucémico fueron descubiertos.

Cómo aumenta la hiperglucemia la producción de superóxido en la mitocondria?

En la cadena de transporte de electrones mitocondrial hay cuatro complejos proteicos llamados complejos I, II, III, y IV (Fig. 6). Cuando la glucosa es metabolizada en el ciclo de Krebs genera donadores de electrones. El principal es el NADH, quien entrega electrones al complejo I. El otro es el FADH₂, formado por la succinatodeshidrogenasa, quien dona electrones al complejo II. Los electrones de ambos complejos pasan a la coenzima Q, y luego son transferidos al complejo III, citocromo-C,complejo IV, y finalmente al oxígeno molecular generando agua.

Figura 6.

Producción de Superóxido en la Cadena Transportadora de Electrones Inducida por la Hiperglucemia.

Este sistema está organizado de este modo para mantener regulado el nivel de ATP en forma precisa. Mientras los electrones son transportados de izquierda a derecha, algo de su energía es utilizada para bombear protones a través de la membrana en los complejos I, III, y IV. Esto genera un gradiente de voltaje a través de la membrana mitocondrial cuya energía deriva de la síntesis de ATP por la ATP sintetasa (41,42). En forma alternativa las proteínas de desacoplamiento (UCPs) pueden descender ese gradiente para generar energía como un modo de mantener la generación de ATP constante.

Esto es lo que sucede en células normales. En contraste, en células expuestas a un aumento de la glucosa en su interior, hay más glucosa siendo oxidada en el ciclo de Krebs, generándose mayor cantidad de donadores de electrones (NADH y FADH₂) en la cadena de transporte. Esto produce un aumento en el gradiente de voltaje transmembrana mitocondrial(43), causando el retorno de electrones a la coenzima Q, la cual pasándolos al oxígeno molecular genera superóxido (Fig. 6). La isoforma mitocondrial de superóxido dismutasa degrada éste a peróxido de hidrógeno, el cual es entonces convertido a H₂O y O₂por otras enzimas.

¿Cómo sabemos que esto realmente sucede en las células que son dañadas por la hiperglucemia? Con la idea de demostrar esto, examinaremos el efecto de sobreexpresar UCP-1 o superóxido dismutasa (MnSOD) o generación de ROS inducido por hiperglucemia. La hiperglucemia aumentó la producción de ROS. En contraste eso no sucedió cuando a través de la sobrexpresión UCP colapsó el gradiente de voltaje mitocondrial (39). Lo mismo sucede cuando se produce la degradación del anión superóxido por sobreexpresión de la enzima MnSOD. Esto demuestra dos cosas: 1) El efecto UCP demuestra que la cadena de transporte de electrones mitocondrial es el origen del superóxido inducido por hiperglucemia. 2) Que el efecto de MnSOD demuestra que el ROS inicialmente formado es superóxido.

Para confirmar estos hallazgos se formaron células endoteliales llamadas celulas ^p0 que fueron deplecionadas de los genes que codifican para la cadena de transporte de electrones funcionante. Cuando esto sucede se anula el efecto de la hiperglucemia en la producción de ROS. De modo similar, tampoco se activan la vía de los polioles, formación de AGE, PKC, o la vía de hexosamina.

La hiperglucemia tampoco activa ninguna de estas vías cuando colapsa el gradiente de voltaje transmitocondrial por UCP o cuando el superóxido es degradado MnSOD. Hemos verificado todo eso en cultivos celulares de ratones transgénicos que sobreexpresan MnSOD.

Cuando animales salvajes se hacen diabéticos, todas las cuatro vías son activadas en tejidos donde ocurren las complicaciones. En contraste, cuando los ratones MnSODtransgénicos son hechos diabéticos, no se activa ninguna de ellas.

La activación de PKC y también del Factor Nuclear B (NF B), que activa muchos genes proinflamatorios en la vasculatura, fueron prevenidos por UCP-1 y MnSOD, en ambos, células endoteliales y en animales.

También muy importante, la inhibición de la sobreproducción de superóxido inducida por hiperglucemia utilizando animales transgénicos (superoxido dismutasa[SOD]) previno nefropatía diabética en el mejor modelo animal para esta complicación: el ratón diabético db/db (45).

La superproducción de superóxido mitocondrial inducida por hiperglucemia activa las cuatro vías de daño por inhibición de las GAPDH.

La Figura 8 muestra un esquema propuesto por nosotros para unificar toda esta información. Este modelo está basado en información obtenida de observación efectuada por nosotros: animales y pacientes diabéticos, células con hiperglucemia, todos disminuyen la actividad de la gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH) enzima clave de la glicólisis, cuya inhibición por este mecanismo es prevenida por UCP-1 yMnSOD (36). ¿Qué sucede cuando la actividad de GAPDH es inhibida? Como vemos en Fig. 8, aumenta el nivel de todos los intermediarios de la glucólisis por encima de GAPDH. Este aumento de los intermediarios por encima activa dos de las cuatro vías antes señaladas: la de AGEs porque el precursor más importante de la vía, el metilglioxal, se forma del gliceraldehido-3-fosfato, así como también el diacilglicerol que activa la vía de PKC.

Figura 8.

La Sobreproducción Mitocondrial de Superóxido Activa las 4 Vías Mayores de Daño Hiperglucémico.

La fructosa-6-fosfato, metabolito más lejano por encima aumenta también, el cual aumenta el flujo a través de la vía de las hexosaminas, donde es convertido por la enzima GFAT a UDP–N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc).

Finalmente, aumenta la glucosa que produce un incremento en la vía de los polioles con el aumento en el consumo de NADPH en el proceso.

Para descartar la posiblidad de otros cambios metabólicos inducidos por hiperglucemia en estas observaciones, se inhibió la actividad de GAPDH, usando DNA antisense en células de cultivo expuestas a 90 mg/dl de glucemia, a niveles encontrados en células expuestas a hiperglucemia. Con la actividad de GAPDH reducida de tal modo, la actividad de las cuatro vías aumentó del mismo modo que sucede con la hiperglucemia (46).

La producción de superóxido mitrocondrial inducida por hiperglucemia inhibe la GADPH por activación de la PoliADP ribosa polimerasa.

A esta altura, sabemos que la hirperglucemia activa las cuatro vías por sobreproducción de superóxido en la mitocondria, el cual disminuye la actividad de la GAPDH. ¿Cómo hacen los ROS en células y tejidos para inhibir la actividad de GAPDH?Existen modificaciones químicas de GAPDH que correlacionaran con su disminución de actividad inducida por hiperglucemia. En Fig. 9, encontramos que esto se produce por polímeros de ADP-ribosa (46). Inhibiendo la producción mitocondrial de superóxido ya sea con UCP-1 o MnSOD, previnimos la modificación de GAPDH por ADP-ribosa y su reducción de actividad por hiperglucemia. Más importante aún, ambos fenómenos fueron prevenidos por un inhibidor específico de la poli (ADP-ribosa)polimerasa (PARP), enzima que forma esos polímeros de ADP-ribosa.

Esto establece una relación causa-efecto entre la activación PARP y los cambios en GAPDH.

Figura 9.

El Daño del ADN Inducido por ROS Activa la PARP y Modifica la GADPDH.

¿Cómo activa la hiperglucemia la PARP, una enzima reparadora de DNA encontrada exclusivamente en el núcleo, y cómo la misma se une con GAPDH, enzima glucolítica que comúnmente se pensaba que reside en el citoplasma?

Normalmente, la PARP reside en el núcleo como forma inactiva, esperando ser activada por daño del DNA (Fig. 9). Cuando el aumento en la glucosa intracelular genera ROS en la mitocondria, encontramos que estos radicales libres inducen rupturas en el DNA, activando consecuentemente la PARP. Ambos procesos son prevenidos por UCP-1 o MnSOD (46). Una vez activada, PARP divide la molécula de NAD⁺en sus dos componentes: ácido nicotínico y ADP-ribosa. PARP entonces procede a formar polímeros de ADP-ribosa,los que se acumulan en GAPDH y otras proteínas nucleares. GAPDH comúnmente reside exclusivamente en el citoplasma y juega un rol crítico en la reparación del DNA (47,48).

Cuando se desarrolla hiperglucemia en las células blanco de las complicaciones diabéticas, esto produce aumento intramitocondrial de la producción de ROS. Los ROS producen ruptura en el DNA nuclear lo cual activa PARP. PARP entonces modifica GAPDH, reduciendo en consecuencia su actividad.Finalmente, esto activa las cuatro vías mencionadas que producen daño celular.

Figura 10.

Mecanismo Unificado del Daño Celular por Hiperglucemia.

Cómo explica el mecanismo unificado el daño diabético macrovascular?

Datos provenientes del UKPDS han mostrado que la hiperglucemia no es el determinante mayor de la macroangiopatía diabética.

Para puntos finales microvasculares se observa un aumento de 10 veces el riesgo con un aumento de la HbA_1cde 5.5 a 9.5%. En contraste solo se observa un aumento de dos veces para el riesgo macrovascular con el mismo rango de aumento en la HbA_1c (2).

Si la hiperglucemia no es el mayor determinante de enfermedad macrovascular diabética, ¿qué pasa con la constelación de factores de riesgo asociados con insulinoresistencia (IR) y síndrome metabólico? Con la intención de separar el riesgo aumentado de enfermedad macrovascular debido a IR y sus anormalidades asociadas del riesgo aumentado por hiperglucemia, el San Antonio Heart Study estudió hombres sin diabetes o intolerancia a la glucosa (49). IR aumentó el riesgo CV dos veces. Luego de ajustar los 11 factores de riesgo CV conocidos, incluyendo LDL, HDL, TG, TAS, TBQ, los sujetos con IR todavía tenían un aumento de dos veces el riesgo de enfermedad CV. Esto sugirió que gran parte del riesgo CV debido a IR refleja una consecuencia inapreciada previamente de la misma.

La consecuencia no apreciada de la IR es un aumento del flujo de los ácidos grasos libres (FFA) desde los adipocitos hacia las células endoteliales como se en la Fig. 11. En células endoteliales macrovasculares, pero no en las microvasculares, se ha encontrado que este aumento del flujo de FFA resulta en un aumento de oxidación de los mismos en la mitocondria. Ya que la ß-oxidacíon de FFA-derivados trans-acetilCoA por el ciclo de Krebs genera los mismos donadores de electrones (NADH y FADH₂) que los generados por la oxidación de la glucosa, el aumento de la oxidación de FFA causa sobreproducción mitocondrial de ROS por el mismo mecanismo que la hiperglucemia. Y por el mismo mecanismo antes explicado este aumento de ROSactiva las mismas vías de daño celular. En modelos animales diabéticos no IR, la liberación de FFA por los adipocitos o bien la oxidación de los mismos en el endotelio arterial, previene el aumento de producción de los ROS y sus efectos dañinos.

Figura 11.

La IR Causa Sobreproducción ded ROS en las Células Endoteliales.

NUEVOS TRATAMIENTOS

Activadores de transacetolasa.

Este concepto de tratamiento se origina de un obvio hallazgo obtenido en el mecanismo unificado (Fig. 8). Cuando el aumento del superóxido inhibe la actividad de GAPDH, los intermediarios glucolíticos por encima son desviados a las cuatro vías de daño hiperglucémico. Dos de esos intermediarios glucolíticos, fructuosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fosfato, son también productos finales de la reacción de la transacetolasa, que también es la enzima limitante en la vía de las pentosas (50). Aunque esta vía normalmente se piensa que fluye desde pentosa fosfatos hacia intermediarios glucolíticos, de hecho, también puede fluir desde intermediarios glucolíticos hacia pentosas fosfato, dependiendo de las concentraciones de sustratos presentados a la enzima trasacetolasa. Desde que sabemos que en diabetes, la concentración de los intermediarios glicolíticos es alta, pensamos que si pudiéramos activar la transacetolasa, entonces podríamos disminuir la concentración de estos dos metabolitos glucolíticos y entonces derivar su flujo fuera de las tres vía de daño normalmente activadas por hiperglucemia.

Sabiendo que esta enzima requiere la vitamina tiamina como cofactor, se han probado diferentes derivados de la tiamina y medido sus efectos. Mientras la misma tiamina sólo activa la transacetolasa 25% en células endoteliales, el derivado de tiamina llamado benfotiamina activa la transacetolasa250% en células endoteliales arteriales. Basados en esos experimentos con cultivos celulares, se trataron ratas diabéticas con benfotiamina por 9 meses y se evaluó el efecto de este tratamiento en la retina. Luego de 9 meses de diabetes se observó un aumento de la actividad en la vía de hexosamina, en contraste los animales tratados con benfotiamina, mostraron una prevención completa de esta activación. Estos resultados fueron idénticos para el aumento de la formación de AGE, activación de PKC, y activación de NF B inducidos por hiperglucemia. Más importante aún, el tratamiento con benfotiamina previno completamente el daño estructural en lesiones tanto en retinopatía no proliferativa en humanos y en retinopatía diabética proliferativa en animales (50).

Inhibidores de PARP

La segunda clase de nuevos agentes con potencial terapéutico basado en el mecanismo unificado son los inhibidores de PARP. Desde que hemos demostrado que el aumento de superóxido en la mitocondria activa PARP, y la consecuente inhibición de GAPDH. (Fig. 9). La inhibición de PARP podría bloquear las cuatro vías más importantes del daño asociado a hiperglucemia. En cultivos de células endoteliales un inhibidor específico de PARP previene la activación inducida por hiperglucemia dePKC, NF B, formación intracelular de AGEs y la vía de hexosamina(46). En diabetes experimental de largo tiempo, el tratamiento con inhibidor de PARP previno completamente el daño estructural en lesiones tanto en retinopatía no proliferativa en humanos y en retinopatía diabética proliferativa en animales.

Antioxidantes Catalíticos.

Aunque las cuatro vías de daño han sido el foco principal en la investigación de complicaciones de los últimos 40 años, es importante reconocer que el exceso de superóxido en si mismo puede inhibir directamente enzimas endoteliales críticas sin involucrar ninguno de estos cuatro mecanismos. Dos de esas enzimas particularmente importantes para la biología endotelial son eNOS y la prostaciclina sintetasa. Ambas son inhibidas dramáticamente en pacientes diabéticos y en animales.

eNOS es una enzima antiaterogénica muy importante con gran relevancia en la macroangiopatía diabética. Prostaciclina sintetasa es otra enzima endotelial antiateroesclerótica crítica.

Para prevenir la inactivación oxidativa directa de estas enzimas clave, debemos directamente reducir la cantidad de superóxido. Sin embargo los antioxidantes convencionales no pueden hacer esto efectivamente. Pues los antioxidantes convencionales neutralizan las moléculas reactivas de oxigeno una a una, mientras que la sobreproducción de superóxido inducida por hiperglucemia es un proceso contínuo. Se necesita entonces un nuevo tipo de antioxidante, catalítico, tal como un SOD/catalasa mimético (53), que trabaje continuamente como las enzimas por las cuales estos compuestos son producidos.

La sobreproducción de ROS por hiperglucemia reduce directamente la actividad de eNOS en aortas diabéticas en un 65%. Sin embargo, cuando estos animales diabéticos son tratados con un SOD/catalasa mimético, no hay reducción de actividad en esta enzima antiaterogénica. De modo similar, pero más dramáticamente, la sobreproducción de ROS por hiperglucemia reduce directamente la actividad de la prostaciclina sintetasa en aortas diabéticas en un 95%. El tratamiento de estos animales diabéticos con un SOD/catalasa mimético previene completamente la inactivación oxidativa de la prostacilina sintetasa aórtica.

Estos datos sugieren fuertemente que la corrección terapéutica de la producción de superóxido inducida por diabetes puede ser un poderoso tratamiento para prevenir complicaciones diabéticas.

Fuente.

Banting Lecture 2004

The Pathobiology of Diabetic Complications

A Unifying Mechanism

Michael Brownlee.

Traducción Dr. Martín Maraschio.

Jefe de Residentes de Clínica Médica.

Hospital Municipal "Dr.Ángel Pintos" de Azul.

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El Caso del Marino del Corazón Partido.

2011-12-21T20:44:00.002-03:00

Un marinero de 24 años consultó al departamento de emergencias por un cuadro de siete días de evolución de dificultad respiratoria, dolor subesternal ocasional, aumento del diámetro de la cintura, náuseas y vómitos. Refirió que sus piernas estaban hinchadas y había aumentado 14 kg de peso durante las últimas tres semanas, mientras navegaba desde el Caribe hasta la isla de Nantucket en el noreste de los Estados Unidos. También refirió que antes de comenzar sus síntomas había estado en muy buen estado de salud como era lo habitual. No tomaba medicamentos, y no había estado en contacto con personas enfermas, no había estado expuesto a tuberculosis y no tenía factores de riesgo para la adquisición del virus de la inmunodeficiencia humana.

Este joven previamente sano comenzó con disnea en el contexto de un aumento significativo de peso. El grado de aumento de peso, así como el tiempo en que se produjo, son sugestivos de un proceso subagudo. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye patologías cardíacas, hepáticas, pulmonares y renales.

En el examen físico, el paciente presentaba los siguientes signos vitales: presión arterial 127/82 mm Hg; frecuencia cardíaca 102 latidos por minuto; temperatura 37,4ºC, frecuencia respiratoria de 26 por minuto. La saturación de oxígeno era de 96 por ciento mientras respiraba oxígeno suplementario al 100 por ciento. No se detectaba pulso paradójico. El paciente impresionaba en regular estado general pero podía emitir frases completas. Sus escleras no estaban ictéricas. La presión venosa yugular no estaba elevada. Los pulmones se auscultaban con los ruidos respiratorios disminuidos y había matidez hasta la mitad inferior de ambos hemitórax. El primer y segundo ruidos eran normales sin frotes soplos ni galope. El examen abdominal reveló leve dolor en el cuadrante superior derecho y una onda líquida sin hepato ni esplenomegalia. El paciente tenía edema 3 + bilateralmente y no tenía alteraciones articulares, rash cutáneo, ictericia, ni linfadenopatías. Su esatdo de conciencia era normal. La Rx de tórax reveló una silueta cardíaca aumentada de tamaño, con moderado derrame pleural bilateral, sin inflitrados ni edema intersticial (Figura 1).

Figura 1.

Tele Rx de tórax que muestra agrandamiento de la silueta cardíaca con moderado derrame pleural bilateral, sin infiltrados ni edema intersticial.

El paciente tiene evidencias de líquido en los espacios pleurales y peritoneal, y de acuerdo a la Rx de tórax, también derrame pericárdico. Es necesario llevar a cabo una tóracocentesis con examen del líquido pleural para determinar si esto es o no un trasudado debido a aumento de presión hidrostática o por reducción de la presión oncótica, o si se trata de un exudado, que podría ser sugestivo de un proceso inflamatorio, infeccioso o cáncer. Los problemas cardíacos que causan aumento de la presión hidrostática y los problemas hepáticos o renales que causan reducción del nivel de las proteínas séricas, pueden conducir a acumulación de líquido en los espacios pleurales, pericárdico y peritoneal. Los procesos inflamatorios causan edema intersticial infrecuentemente; aunque muchas superficies serosas pueden estar afectadas, las colecciones localizadas son más comunes.

Aunque un paciente con infección viral puede presentarse con serositis difusa, el curso en el tiempo de la enfermedad de este paciente, así como la ausencia de mialgias o síntomas sistémicos serían atípicos para un cuadro viral. Las causas bacterianas de serositis difusa son poco frecuentes, pero ocasionalmente la neumonía con derrame paraneumónico puede ocurrir con derrame pericárdico; la ascitis en ese caso sería muy improbable. La tuberculosis puede desarrollar insidiosamente, con derrame pleural, pericárdico y peritoneal. Otra causa común de serositis difusa es la enfermedad colágeno-vascular, incluyendo la enfermedad de Still, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad mixta del tejido conectivo. La fiebre Mediteránea Familiar tendría que considerarse si el paciente tuviese antecedentes de episodios recurentes de serositis y fiebre.

La presencia de ascitis aumenta la probabilidad de cirrosis con elevación de la presión portal. Una presión venosa yugular normal argumenta en contra de disfunción cardíaca con aumento de presión hidrostática. Sería necesario ver los análisis del líquido pleural, un recuento completo de sangre, tests de anticuerpos antinucleares, análisis de orina etc.

Los electrolitos séricos estaban dentro de rangos normales. La glucemia era de 109 mg/dl; la urea de 20 mg/dl; la creatinina de 1,9 mg/dl; aspartato aminotransferasa (TGO) 855 U/litro; alanino aminotransferasa (TGP) 822 U/litro; bilirrubina total 1,2 mg/dl; fosfatasa alcalina 99 U/litro; albúmina 3,0 g/dl; y LDH 52 U/litro. El recuento de glóbulos blancos era de 11.000/mm3, la hemoglobina de 13,1 g/dl, y el recuento de plaquetas de 285.000/mm3. El RIN fue de 1,5. Los anticuerpos antinucleares fueron negativos. Un dipstick (tiras reactivas) de orina no mostró alteraciones.

El análisis del líquido pleural mostró que el pH era de 8,0, la glucosa de 83 mg/dl, LDH de 98 U/litro, las proteínas de 2,9/dl. El recuento de blancos en el líquido era de 220/mm3, con 8 por ciento de neutrófilos, 68 por ciento de linfocitos, 13 por ciento de macrófagos, y 11 por ciento de células mesoteliales. Los cultivos bacteriológicos, los tests citológicos, y las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico mostró función ventricular izquierda y derechas conservadas, con derrame pericárdico de moderado a grande, sin evidencias de taponamiento cardíaco.

El valor de albúmina relativamente normal descarta que las colecciones líquidas sean debidas a disminución de la presión oncótica. Una colagenopatía es improbable a la luz de los anticuerpos antinucleares negativos y la ausencia de otros signos o síntomas característicos. La relación de LDH entre líquido pleural y LDH sérica es mayor de 0,6, lo cual es consistente con exudado. El pH del líquido pleural es mayor de lo normal, indicando posiblemente la presencia de una burbuja de aire en la jeringa usada para la toma de la muestra. Un predominio linfocitario es visto en la tuberculosis y el cáncer, y argumenta contra la infección bacteriana. La presencia de células mesoteliales y la tinción negativa para bacilos ácido alcohol resistentes reducen la probabilidad de tuberculosis, pero el extendido tiene baja sensibilidad. El cáncer permanece siendo una consideración, a pesar de los resultados negativos en los análisis serológicos, ya que una única muestra de líquido pleural tiene un rédito de menos de 50 por ciento en el diagnóstico de cáncer. La biopsia pleural puede aumentar la sensibilidad de detección.

El paciente fue tratado con diuréticos intravenosos durante los siguientes cuatro días, con lo cual mejoró su disnea y el edema. En el sexto día de hospital, el paciente vomitó dos veces y tuvo un inicio súbito de dificultad respiratoria y dolor abdominal. Se volvió hipotenso y taquicárdico. Una angio TC mostró pequeñas embolias en varias arterias pulmonares derechas subsegmentarias, así como en la arteria pulmonar principal izquierda. Se comenzó tratamiento con heparina.

La embolia pulmonar por si sola, no explica todos los hallazgos de este paciente, y probablemente la misma se deba a complicación de la hospitalización, o de alguna enfermedad de base hasta ahora desconocida. Aunque el infarto pulmonar puede causar un derrame pleural exudado, la embolia pulmonar aguda no se asocia a derrame pericárdico ni ascitis. El tromboembolismo pulmonar crónico con hipertensión pulmonar y aumento de las presiones de llenado ventricular derecho puede resultar en un cuadro clínico de edema periférico, ascitis y derrame pleural, pero en ese caso hubiésemos tenido un trasudado en lugar de un exudado. En este punto, el diagnóstico de cáncer es una fuerte consideración, pero debe descartarse causas infecciosas o colágeno vasculares que no han sido descartadas.

Un eco Doppler de extremidades inferioresno mostró trombosis venosa profunda. El paciente era capaz de mantener una saturación de oxígeno de 92 a 93 por ciento respirando oxígeno suplementario al 100 por ciento.

El paciente estaba disneico, taquicárdico e hipotenso, con derrame pericárdico y embolia pulmonar. No hay evidencias de disfunción ventricular derecha severa en el ecocardiograma, y por lo tanto, es improbable que la hipotensión sea secundaria a la embolia de pulmón. Sería interesante una nueva medida de la presión venosa yugular. Es difícil determinar si el derrame pericárdico contribuía a esa inestabilidad. Aunque la ausencia de signos ecocardiográficos de taponamiento es muy importante para descartar este mecanismo de hipotensión, tales signos pueden estar enmascarados por la hipertensión pulmonar debido a la combinación de vasoconstricción hipóxica y embolia pulmonar. El tamaño del derrame pericárdico sugiere un proceso subagudo. El derrame puede aumentar con la anticoagulación.

La causa de un derrame pericárdico puede ser difícil de diagnosticar. Las posibilidades incluyen infección, cancer, radiación, enfermedades del colágeno, hipotiroidismo, trauma y uremia. Yo sugeriría una medición hemodinámica invasiva para ayudar a descartar taponamiento cardíaco. La pericardiocentesis en un paciente con taponamiento cardíaco sería terapéutica y además ayudaría al diagnóstico específico en un paciente en estas condiciones.

Se llevó a cabo una pericardiocentesis. La presión pericárdica inicial fue de 24 mm Hg (normal entre -3 a -6 mm Hg). No se llevaron a cabo mediciones de presión en ventrículo derecho por la preocupación de que un émbolo pudiera ser desprendido de la pared de la arteria pulmonar durante la colocación del catéter arterial pulmonar. Después de la extracción de 800 ml de líquido hemorrágico del espacio pericárdico, la presión pericárdica cayó a 3 mm Hg. Se dejó colocado un catéter de drenaje en el espacio pericárdico.

El análisis del líquido pericárdico reveló que el nivel de glucosa era de 83 mg/dl, la LDH de 163 U/litro, el nivel de proteínas de 4,7 g/litro, y el hematocrito de 41,5 por ciento. El recuento de blancos era de 4900/mm3, con 49 por ciento de neutrófilos, 1 por ciento en banda, 30 por ciento linfocitos, 12 por ciento monocitos, 1 por ciento eosinófilos, 6 por ciento macrófagos y 1 por ciento de células rojas nucleadas.

Un hematocrito de 41 por ciento indica la presencia de sangre franca; el hematocrito sería menor si un sangrado intrapericárdico lento hubiese complicado a un derrame inicialmente no hemático. La historia clínica del paciente no es compatible con hemopericardio complicando a un infarto agudo de miocardio, disección aórtica, o trauma de tórax. Un proceso inflamatorio agresivo, una diátesis hemorrágica, o la erosión de un tumor primario o metastásico es un motivo de preocupación. Una preocupación inicial cuando el líquido es francamente hemorrágico, es que la aguja de pericardiocentesis haya perforado la cámara y entrado al ventrículo derecho, o lacerado una arteria, pero en ese caso no cabría esperar que la presión pericárdica cayera, las variables hemodinámicas mejoren, o el derrame se resuelva si alguna de esas complicaciones hubiera ocurrido.

Un ecocardiograma confirmó la resolución del derrame. La disnea y la taquicardia mejoraron, y la presión arterial permaneció estable. La infusión de heparina fue reiniciada. Los cultivos para bacterias del líquido pericárdico, los análisis citológicos, y las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes fueron negativos. El día 8 de internación, la TC de tórax se repitió.

La decisión de reiniciar la administración de heparina, teniendo colocado un catéter de drenaje en el espacio pericárdico fue apropiada, sobre todo si se temía por otro episodio de embolismo pulmonar que pudiera descompensar al paciente. Teniendo un catéter de drenaje colocado correctamente en su lugar, la posibilidad de resangrado y taponamiento cardíaco es remota. Ahora es el momento de estudiar las causas del hemopericardio inexplicado en busca de un proceso unificador que explique la totalidad del cuadro.

La angio-TC mostró embolias pulmonares no obstructivas en las arterias pulmonares principales. Múltiples pequeños defectos de relleno dentro de las arterias segmentarias del lóbulo superior izquierdo y lóbulo superior derecho. El catéter pericárdico fue removido 48 horas más tarde, una vez que el débito bajo a cero. Se comenzó con warfarina y cuando los valores de RIN fueron adecuados se interrumpió la heparina.

Un ecocardiograma transtorácico reveló sólo un pequeño derrame pericárdico circunferencial sin signos de taponamiento. Con el aumento de la diuresis, el peso corporal del paciente volvió a lo normal y la disnea se resolvió completamente. Una evaluación para hipercoagulabilidad reveló que el paciente era heterocigota para la mutación del factor V Leiden.

En el servicio de Clínica Médica se interpretó el cuadro como derrame pericárdico post-viral o idiopático, con sangrado en el espacio pericárdico causado por la anticoagulación. Embolismo pulmonar debido a reposo en el contexto de hipercoagulabilidad. La retención de líquidos, ascitis, derrame pleural fueron atribuidos a altas presiones de llenado en el corazón derecho en el contexto de taponamiento cardíaco subagudo. El paciente fue dado de alta el día 19.

La pregunta ahora es si el paciente necesita anticoagulación de por vida. Él tiene un estado hipercoagulable debido a una alteración genética. Esta alteración resulta en la incapacidad de la proteína C en su rol anticoagulante fisiológico. Los pacientes con la mutación del factor V de Leyden están más propensos a la trombosis venosa y a la embolia pulmonar. Más de la mitad de las trombosis venosas profundas, en algunas poblaciones seleccionadas obedecen a la mutación del factor V de Leyden. En otras en cambio el porcentaje es menor. Este es un paciente joven y activo que trabaja como marino, por lo que el planteo a discutir es si requiere anticoagulación más allá de los seis meses después de su embolia de pulmón.

Tres semanas más tarde, el paciente notó un dolor pleurítico en el lado derecho del tórax por lo que consultó nuevamente al departamento de emergencias del hospital. El RIN era de 1,6. Se le realizó una nueva angio-TC que mostró resolución del derrame pleural, y derrame pericárdico loculado, adyacente al lado derecho del corazón. No había nuevos émbolos pulmonares. Un ecocardiograma transtorácico reveló crecimiento del derrame pericárdico con evidencias ecocardiográficas de taponamiento cardíaco. Se planificó una biopsia y realización de una ventana pericárdica.

Un ecocardiograma transesofágico que fue llevado a cabo antes del procedimiento, reveló un derrame pericárdico tabicado y lobulado, una masa ecodensa alrededor de la aurícula derecha, con comunicación con la cavidad de la aurícula derecha. El Doppler colo después de la administración de material de contraste reveló una comunicación entre la aurícula derecha y el espacio pericárdico (Figura 2 ). El espacio pericárdico medía 4 cm por 9 cm y el defecto en la aurícula derecha medía 5 mm. La realización de una ventana pericárdica fue abortada.

Figura 2. Eco Doppler Color Obtenido Durante el Ecocardiograma Transesofágico.

La imagen muestra flujo a través de una comunicación entre la aurícula derecha (flecha sólida) y el espacio pericárdico, donde la masa puede ser vista (flecha abierta).

Cuál es el Diagnóstico?

Un tumor metastásico es lejos la causa más común de tumores cardíacos. Ellos ocurren 20 a 40 veces más frecuentemente que los tumores cardíacos primarios. El cáncer de pulmón es el cáncer que con más frecuencia metastiza al corazón, seguido por el cáncer de mama y el carcinoma de células renales, así como el melanoma y el linfoma. El tumor de células germinales también debe considerarse en un paciente joven debido a que este tipo de tumores ocurren con una frecuencia de distribución bimodal con un pico entre los 10 y 20 años. La causa más común de tumor cardíaco benigno es el mixoma auricular, el cual tiene predilección por la aurícula izquierda. Con respecto a los tumores malignos primarios del corazón, varios subtipos de sarcomas son los más comunes. La naturaleza invasiva de esta masa es sugestiva de neoplasia maligna.

Un día más tarde, el paciente fue llevado nuevamente a la sala de cirugía para reparación de la perforación de la aurícula derecha y pericardiectomía. Varios trombos, y una gran masa fueron identificados dentro del espacio pericárdico. La masa se extendía desde el espacio pericárdico a través de la perforación de la aurícula derecha y a la aurícula derecha. No se notó compromiso pleural.

Una tinción con hematoxilina-eosina del pericardio y de la masa auricular derecha reveló trombos organizados y áreas de una configuración papilar mostrando canales vasculares anastomosados tapizados con células atípicas de con núcleos hipercromáticos. (Figura 3).

Figura 3. Muestra de Tejido de la Masa Pericárdica y de Aurícula Derecha (Hematoxilina-Eosina).

Un trombo en vías de organización con una configuración papilar y canales vasculares anastomosados son visibles (Panel A). A mayor magnificación, canales vasculares que son tapizados por células atípicas con células atípicas y núcleos hipercromáticos (Panel B).

La tinción inmunohistoquímica para CD15 (Leu-M1), citokeratina, proteína S-100, cromogranina, y calretinina fueron negativos, lo cual descartó mesotelioma maligno. La tinción para factor VIII, Ulex europaeus, CD34, y CD31 fueron positivos.

Los diagnósticos diferenciales histológicos más importantes con estos elementos son ahora el angiosarcoma y el mesotelioma papilar maligno. Los resultados de la tinción inmunohistoquímica, el grado de atipía citológica, y la naturaleza infiltrativa de la lesión son sugestivos de angiosarcoma.

Los sarcomas son particularmente agresivos, y desafortunadamente no existen terapias muy efectivas. Los sarcomas de partes blandas como este, responden a doxorrubicina e ifosfamida a veces con regresión parcial. El tratamiento de los sarcomas primarios de corazón es el transplante cardíaco pero es controvertido. El transplante no es aquí una opción, ya que la enfermedad no está localizada. Es también posible, que el tumor haya comenzado fuera del corazón y lo haya erosionado, lo cual condujo a embolismo pulmonar.

El paciente falleció 6 meses después.

Comentario.

Los médicos que participaron en este caso estuvieron muy sorprendidos por la poco común enfermedad de este paciente. Hay factores que hicieron más difícil el diagnóstico en este caso además de la poco frecuente prevalencia de un tumor cardíaco primario maligno. La no visualización del tumor en un ecocardiograma transtorácico y en la TC de tórax, asociado al embolismo pulmonar concomitante. El derrame pleural exudado y la presencia de sangre franca en el espacio pericárdico sin una causa clara sugieren una enfermedad neoplásica, más que un derrame pleural idiopático exacerbado por la anticoagulación, como se pensó en un momento.

El angiosarcoma cardíaco explica muchos de los hallazgos de este paciente, tales como la ascitis y el edema periférico debido a obstrucción del corazón derecho, el hemopericardio, la perforación de la cámara auricular y la embolia pulmonar, más probablemente embolismo tumoral, y derrame pleural maligno. Aún así, el diagnóstico se mostró esquivo hasta que el tumor fue visto por ecocardiograma transesofágico. La mayoría de los tumores cardíacos pueden ser vistos con ecocardiograma transtorácico, pero la localización de este tumor adyacente a la aurícula derecha limitó su visualización en la ecocardiografía convencional y en la TC. Aunque la ecocardiografía transesofágica ha demostrado tener alta sensibilidad para la detección de tumores de aurícula derecha (1) y la invasión intracardíaca y crecimiento tumoral, (2) el uso de rutina sin sospecha previa de un tumor cardíaco en el estudio de un derrame pericárdico, tiene baja sensibilidad diagnóstica.

Más de tres cuartos de los tumores cardíacos son mixomas benignos, fibromas, o lipomas. Los tumores cardíacos primarios son extremadamente raros, y y el angiosarcoma cardíaco da cuenta del 25 por ciento de esos tumores. (3) Estos son raros tumores de origen mesenquimático compuestos de células malignas que forman canales vasculares. El angiosarcoma aparece más a menudo en el lado derecho del corazón, particularmente en la aurícula derecha o en el pericardio con un pico de incidencia entre la tercera y cuarta décadas de la vida. (4) Un efecto de masa intracavitaria es común, igual que las metástasis. El hemopericardio o la obliteración del espacio pericárdico por células tumorales y trombos, pueden ser complicaciones. (5,6) La ruptura espontánea de un angiosarcoma es extremadamente rara. (7,8) El promedio de sobrevida después del diagnóstico es de menos de un año, (4) pero el tratamiento exitoso con radioterapia combinada con quimiterapia y seguido de transplante cardíaco ha sido reportado. (9)

Fuente

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Conclusiones del Caso.
Quedan algunos puntos oscuros en el análisis de este caso. Este paciente de 24 años consultó por disnea de siete días de evolución, y anasarca con aumento de 14 kg de peso de tres semanas de evolución. ¿Cuál es el mecanismo de ambos?

Lo más atinado a pensar es que el paciente presentó tromboembolismo pulmonar subagudo, hipertensión pulmonar, y un cuadro de fallo cardíaco derecho con taponamiento cardíaco subagudo, que lo llevó a edema generalizado, derrame pleural bilateral y ascitis. El tromboembolismo de hecho, fue confirmado por angiotomografía de tórax.

Sin embargo, hay elementos discordantes desde el punto de vista semiológico.

En el contexto de un paciente con anasarca, uno de los elementos semiológicos que da mayor información, y que el clínico busca rápidamente en el examen físico, es la inspección del cuello, para ver el grado de repleción venosa yugular. Si se observa ingurgitación yugular, y sobre todo si esta no colapsa con la inspiración, se objetiva aún con el enfermo a 45º o directamente sentado, y si además presenta una maniobra de reflujo hepatoyugular positiva, el origen cardiovascular del problema queda decretado en la mente del clínico. A partir de allí buscaremos si el paciente tiene una insuficiencia cardíaca, si esta es izquierda, derecha, biventricular, si tiene derrame pericárdico, si tiene signos de taponamiento cardíaco, si tiene constricción pericárdica, si tiene elementos semiológicos de hipertensión pulmonar como una maniobra de Dressler positiva, latido sagital etc. Lo inverso también es cierto; la ausencia de repleción venosa, y la ausencia de reflujo hepatoyugular hacen que por lo menos inicialmente sospechemos que el corazón o el pericardio, no son responsables del cuadro.

En el examen de este paciente no se habla en ningún momento de aumento de presión venosa en cuello, sino todo lo contrario, marcando explícitamente “la presión venosa yugular no estaba aumentada”. Tampoco tenía hepatomegalia ni reflujo hepatoyugular, y sólo menciona “el examen abdominal reveló leve dolor en el cuadrante superior derecho”.

Un diagnóstico a considerar en este paciente, y que hasta donde se puede leer en la historia clínica no fue descartado totalmente es el síndrome de Budd-Chiari subagudo/crónico. El paciente tenía factores de riesgo para presentarlo ya que presentaba un síndrome de hipercoagulabilidad congénito y otro adquirido. El síndrome de Budd-Chiari podría explicar la ascitis en ausencia de ingurgitación yugular y de reflujo hepatoyugular, dolor en hipocondrio derecho, y podría ser causa además, de las alteraciones que presentaba en el hepatograma, que como veremos más adelante, son difíciles de atribuir a un hígado congestivo secundario a insuficiencia cardíaca.

Así, como dijimos, este paciente tenía condiciones más que suficientes para tener un tromboembolismo pulmonar, que de hecho fue confirmado, con algún grado de repercusión en cavidades derechas. Tenía una coagulopatía de base, consistente en una mutación del factor V de Leiden, lo que hacía que su proteína C activada no pudiera ejercer su función de anticoagulante natural, clivando al factor V, e interrumpiendo de esa manera la cascada de la coagulación. Esta alteración genética que el paciente padecía seguramente desde su nacimiento no se expresó clínicamente hasta que otro factor como en este caso una neoplasia la pusiera de manifiesto (el “second hit” de los autores Ingleses). Como casi todas las neoplasias, este sarcoma es un factor trombogénico, pero lo es más aún debido a su localización en aurícula derecha, condicionando disrupción del endotelio y alteraciones mecánicas con trombosis agregada sobre el tumor. Es difícil saber sin los resultados anatomopatológicos si el material embólico contenía además tejido neoplásico (embolia tumoral), lo cual no parece por lo menos por los hallazgos de la Rx de tórax y de la TC que hablan de parénquima pulmonar normal.

¿Por qué tuvo este paciente anasarca? no lo sabemos, aunque se puede especular con dos hipótesis, la primera es que el examen físico inicial haya sido deficitario, y que el paciente tuviera signos de hipertensión venosa, y la segunda es que el paciente estuviera cursando un cuadro de tromboembolismo pulmonar intermitente, que la hipertensión pulmonar descendiese a valores normales por mecanismos compensatorios fuera de los episodios agudos de embolia, y que el examen físico haya sido realizado en uno de esos episodios intercríticos, observándose solamente el edema generalizado cuya resolución toma más tiempo.

La teoría esbozada en alguna parte del análisis de que el derrame pleural y la ascitis fuesen de etiología neoplásica es difícil de sostener por varios motivos. El aspecto del líquido (no hemorrágico), la ausencia de LDH en niveles excesivamente altos como suele verse en derrames pleurales neoplásicos, la ausencia de células neoplásicas en el estudio citológico, y sobre todo por el comportamiento, con desaparición del mismo como consecuencia de la terapia diurética.

El derrame pleural era sin embargo un exudado de acuerdo a un criterio de Light que en este caso es la relación mayor de 0,6 entre la LDH del líquido respecto de la del suero. Una explicación es que el tromboembolismo pulmonar puede dar ambos tipos de derrame pleural, trasudado o exudado.

Un elemento más de confusión en este caso fue la presencia de derrame pericárdico de moderado a severo. Un derrame pericárdico en el contexto de anasarca con importante edema, derrame pleural y ascitis, no es raro de ver en insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, síndrome ascítico edematoso de causa hepática etc, pero siempre que el derrame pleural o la ascitis sean trasudados. En este caso, la presencia de un derrame pleural exudado hizo sospechar que el derrame pericárdico fuera parte de una poliserositis viral, bacteriana, tuberculosa, o colagenopática. Sin embargo, la evolución del cuadro se encargó de demostrar que el derrame pericárdico fue de entrada neoplásico. Inicialmente no hubo compromiso hemodinámico de tipo de taponamiento cardíaco, aunque probablemente haya contribuido en alguna medida al cuadro. Posteriormente en la evolución aparece un taponamiento cardíaco.

Otro dato difícil de enmarcar en el cuadro de este paciente es el importante aumento de los niveles de transaminasas en el hepatograma. En el único resultado que consta en la historia, presumiblemente del ingreso, se observa un nivel de alanino aminotransferasa de 822 U/litro y de aspartato aminotransferasa de 855 U/litro. Llamativamente el resto del hepatograma era prácticamente normal, con una fosfatasa alcalina de 99 U/litro, y una bilirrubiba total de 1,2 mg/dl, conformando un patrón típicamente citolítico.

La llamada hepatopatía congestiva, cuya principal causa es la insuficiencia cardíaca derecha, produce una variedad de manifestaciones clínicas y humorales. De las manifestaciones clínicas, quizás la más específica sea el reflujo hepatoyugular, que es un elemento semiológico de gran ayuda al momento de diferenciar una hepatomegalia congestiva de una patología primaria del hígado, excepto en el síndrome de Budd-Chiari, en el que a pesar de que la hepatomegalia es congestiva, no se observa reflujo hepatoyugular como consecuencia de la obstrucción a nivel de las venas suprahepáticas.

De las alteraciones del hepatograma en la insuficiencia cardíaca, la más constante es el aumento de la bilirrubina, a expensas de su fracción indirecta, usualmente por debajo de 3 mg/dl, pero lo suficiente como para que estos pacientes tengan ictericia conjuntival. De hecho, el aumento de la bilirrubina total es un predictor de morbi/mortalidad en el contexto de insuficiencia cardíaca. Pacientes con corazón pulmonar agudo severo, como se puede ver en el embolismo pulmonar masivo o submasivo, pueden verse niveles mucho más altos de bilirrubina. La causa del aumento de la bilirrubina no es del todo conocida, pero probablemente sea multifactorial, por factores como la disfunción hepatocelular y fallo en la conjugación, hemólisis, infarto pulmonar, obstrucción canalicular por venas hepáticas distendidas, medicación, y sepsis sobreimpuesta.

La fosfatasa alcalina generalmente es normal, o está solo mínimamente elevada, y las transaminasas están elevadas en un tercio de los pacientes pero nunca por encima de dos o tres veces el valor normal. Los aumentos mayores en los niveles de transaminasas se suelen ver ocasionalmente, pero en el contexto de pacientes con bajo gasto cardíaco, o directamente shock cardiogénico, sobre todo cuando este estado hemodinámico coexiste con fallo cardíaco retrógrado e hipertensión venosa, y es debido a hepatopatía isquémica y necrosis de la zona 3 del hígado, es decir las zonas próximas a la vena central del lobulillo, que es la zona que más sufre la isquemia. En estos casos pueden verse los niveles más altos de transaminasas conocidos (más de 1000 o hasta más de 50 veces los valores normales).

Si bien este paciente estuvo hipotenso posteriormente en el curso de la evolución como consecuencia de tromboembolismo pulmonar recurrente y taponamiento cardíaco subagudo, esto fue posterior a la muestra de sangre inicial a la que corresponde este hepatograma, y por lo tanto no explica las alteraciones del mismo, las cuales no corresponden a las descriptas clásicamente en el hígado congestivo. Por lo tanto quedó sin aclarar ese aumento importante de transaminasas. Como dijimos antes, El síndrome de Budd-Chiari podría explicar algunos elementos en este paciente, entre ellos las alteraciones del hepatograma.

Por último digamos que es llamativa la explicación simplista que hicieron los clínicos que atendieron a este paciente en la primera internación, que fue de derrame pericárdico post-viral con sangrado iatrogénico intrapericárdico por la anticoagulación indicada a su vez por TEP en el contexto de hipercoagulabilidad congénita, y anasarca como consecuencia de taponamiento cardíaco subagudo. Es como armar un modelo con piezas de diferente tamaño y color. Seguramente esta hipótesis no convenció a ninguno de los médicos que le otorgaron el alta, y la mayoría de ellos sintió que el paciente iba a regresar, pero ya con evidencias de su verdadero diagnóstico como ocurrió finalmente.

Es moneda corriente en la práctica médica que arribemos a diagnósticos, o que suscribamos hipótesis explicativas que no nos convencen plenamente, pero que sin embargo adoptamos como válidas. Es como si en un punto se agotaran todas las instancias diagnósticas, a lo que se agregan muchas veces el hastío del paciente y sobre todo del médico en seguir realizando estudios hasta ese momento inconducentes.

A veces en estos casos, es válido tomarse un respiro, a la espera de que la enfermedad se exprese, y de hecho muchas veces eso sucede. Detener la marcha de los estudios diagnósticos es a veces saludable, sobre todo cuando no existe un rumbo fijo. Pero lamentablemente esto no siempre es así, y algunas veces es tarde como en este caso, cuando encontramos la última pieza del rompecabezas.

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Ateneo Hospital Pintos 14/12/2011. Mujer de 50 Años con Encefalopatía de Hashimoto.

2011-12-17T10:52:00.000-03:00

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Mujer de 50 años.

Motivo de Internación: Síndrome confusional crisis convulsiva.

Enfermedad actual: La paciente comenzó aproximadamente 30 días antes con cefalea de tipo tensional (habitual en ella), astenia, tendencia al sueño, dificultades para concentrarse en su trabajo, a lo que se agregó en el transcurso de los días un estado confusional, caracterizado por episodios de desubicación temporoespacial, sensación de despersonalización. A veces se miraba en el espejo y no se reconocía. Estos episodios se presentaban varias veces por día, pero no le impedían concurrir a su trabajo. Comenzó a presentar ilusiones paranoicas como por ejemplo la sensación de que todos criticaban su trabajo y que la evaluaban permanentemente.

Consulta con su médico de cabecera quien realiza un examen físico el cual es negativo excepto por un temblor leve generalizado, temblor fino distal, y reflejos osteotendinosos vivos. Se solicitan estudios de laboratorio con perfil hepático, renal, tiroideo, VIH, FAN, e imágenes (Rx de tórax y TC de cerebro), que son todos ellos normales.

Se indica clonacepan 0,5 mg tres veces por día y se deriva a consulta externa de neurología y psiquiatría.

La paciente evoluciona en los días siguientes a un estado de somnolencia, agregando un episodio de pérdida de fuerzas en hemicuerpo derecho de 10 minutos de duración, disartria, seguido de un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas por lo que se interna.

Antecedentes personales:

Paciente que no refiere haber padecido enfermedades de importancia, nunca ha estado internada.

Casada, dos hijos de 28 y 30 años vivos y sanos.

Trabaja como secretaria profesional.

Tabaco: fuma 10 cigarrillos diarios desde los 18 años.

Alcohol: no consume.

Nunca tomó anovulatorios.

Practica deportes habitualmente, habiendo participado de carreras de 10.000 metros en varias oportunidades, la última de las cuales fue dos meses atrás.

Madre fallecida de cáncer de mama a los 76 años.

Padre vivo y sano.

Hermanos: 1 hermana viva y con esclerosis múltiple desde los 36 años.

Examen físico:

Afebril, TA 112/86 mm Hg. Fcia cardíaca 88 por minuto.

Estuporosa, presentaba movimientos de tipo mioclónicos esporádicos, y un temblor grueso en ambos miembros superiores cuando se le hacía hiperextender los mismos.

Respondía a órdenes con evidente disartria, tartamudeo, y voz ininteligible.

Pares craneanos normales.Hiperreflexia generalizada.

Índice de masa corporal 22. Aspecto atlético.

Resto del examen físico normal.

Se solicitó TC que fue normal y una RMN con gadolinio que mostró leves signos de atrofia cerebral, y leves alteraciones de la señal inespecíficas de la sustancia blanca subcortical.

Se realizó SPECT cerebral que fue informado como leve déficit difuso de perfusión. Angiografía digital normal.

Se realizó una punción lumbar que mostró un líquido cristal de roca. Se detectó ligera pleocitosis (20 células, todas ellas de aspecto mononucleares). Proteínas 90 mg/dl, con la presencia de una banda oligoclonal. Glucorraquia normal. Cloruros normales.

Proteína 14-3-3 fue negativa.

Electroencefalograma: enlentecimiento inespecífico del ritmo de base.

Evolución:

El primer día de internación la paciente refirió parestesias en hemicuerpo derecho seguido de hemiparesia leve de 30 minutos de duración que desapareció espontáneamente.

Se le administró carbamazepina en dosis anticomiciales.

El segundo día de internación la paciente presentaba estado estuporoso del cual se la podía despertar con estímulos sonoros intensos. No presentaba foco neurológico. Persistía la hiperreflexia generalizada. No había signos meníngeos. Temblor generalizado, mioclonías. Impresionaba encefalopatía metabólica.

Laboratorio.

Hemograma normal. VSG 55 mm/hora. PCR 22 mg/dl. Función renal y función hepática normales.

VIH negativo.

Función tiroidea normal.

Estudio de hemostasia: no se demostró trombofilia.

FAN negativos. Látex AR. Rose Ragan negativo.

Los Diagnósticos diferenciales planteados fueron:

1) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

2) Encefalomielitis diseminada aguda.

3) Encefalopatía tóxico-metabólica.

4) Meningoencefalitis.

5) Encefalopatía de Hashimoto.

6) Enfermedad psiquiátrica (depresión, ansiedad, psicosis)

7) Meningitis carcinomatosa. Encefalitis paraneoplásica.

8) Demencia degenerativa (Enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal).

9) Ataque isquémico transitorio.

10) Migraña hemipléjica o basilar.

11) Vasculitis cerebral.

Se recibió una prueba que fue diagnóstica:

Anticuerpos antiperoxidasa: +1/12.000

Anticuerpos antitiroglobulina: + 1/25.000

Se comenzó tratamiento con metilprednisona 100 mg por día durante los primeros tres días, bajándose la dosis a 80 mg al cuarto día.

Al cabo de 7 días de iniciado el tratamiento la paciente se encontraba recuperada de su estado. Vigil. Lúcida, ubicada en tiempo y espacio.

A los 14 días tenía una palabra y una marcha completamente normales, y habían desaparecido el temblor y las mioclonías.

Electroencefalograma: normal.

RMN normal

Presentaba amnesia de su estado previo.

ENCEFALOPATÍA DE HASHIMOTO.

Es un trastorno raro asociado a la tiroiditis de Hashimoto, descripto en 1966. (1) Se caracteriza por inicio subagudo de confusión con alterado nivel de conciencia, convulsiones y mioclonías. No tiene relación con el hipo ni el hipertiroidismo que pueden o no estar presentes, sino que se considera un trastorno inmunomediado.

PATOFISIOLOGÍA.

El mecanismo de la encefalopatías de Hashimoto (EH) es desconocido. No se relaciona con el hipotiroidismo ni con el hipertiroidismo, y de hecho la mayoría de los pacientes están eutiroideos.

El mayor peso de la evidencia apunta a un proceso vasculítico autoinmune, o a otro proceso inflamatorio, probablemente asociado a deposición de complejos inmunes, que posiblemente produzcan una disrupción de la microvasculatura cerebral: (2,5)

El examen anatomopatológico en la autopsia o en las biopsias de cerebro se ha identificado en algunos pacientes infiltración linfocitaria alrededor de las pequeñas arteriolas y vénulas. (3,6)

La mayoría de los pacientes con EH responden a los corticosteroides u otros inmunoupresores.

El trastorno es más común en mujeres, como también lo son las enfermedades autoinmunes. (2-4)

Elevado nivel sérico de anticuerpos antitiroideos es una hallazgo esencial en este trastorno.

En una serie, siete de ocho pacientes con EH tuvieron haplotipos HLA B8 DRw3, comparados con 30 por ciento de la población control. Este es un perfil común en pacientes con enfermedades autoinmunes.

La relación existente entre la tiroiditis de Hashimoto (TH) y la EH no es clara. Algunos argumentan que la asociación es casual. Si bien elevados títulos de anticuerpos se correlacionan bien con tiroiditis en la anatomía patológica, 2 a 10 por ciento de la población joven sana y 5 a 20 por ciento de la población adulta sana puede tener anticuerpos elevados sin tiroiditis.

Hay quienes dicen que la relación entre TH y EH es la misma que existe entre trastornos autoinmunes en general. (3) La TH en si misma se asocia a enfermedades autoinmunes neurológicas y sistémicas incluyendo miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, y diabetes mellitus tipo 1. (7) Sostienen este argumento incluyen la observaciónde que los síntomas de la EH no son paralelos con los síntomas de tiroiditis. Además, cambios en el nivel de anticuerpos antitiroideos no se corresponden directamente con los síntomas neurológicos, ni el mejoramiento con tratamiento. Estos hallazgos conducen a la propuesta de que el término “encefalopatía con respuesta a los corticosteroides asociada a la tiroiditis de Hashimoto” como designación más apropiada para este trastorno. (9-11)

La naturaleza autoinmune de la EH es especulativa y se basa en observaciones e investigaciones que han originado diferentes teorías:

La EH puede ser el resultado de una injuria neuronal mediada por anticuerpos. (12)

La EH puede representar vasculitis que resulta de ya sea inflamación endotelial, o de la deposición de complejos inmunes. Los hallazgos de déficits de perfusión en el SPECT son sugestivos de compromiso vascular. (3,7,13)

Un marcador específico de EH ha sido identificado como un autoanticuerpo expresado contra la fracción aminoterminal de la enzima alfa enolasa. El rol patogénico de este anticuerpo no ha sido determinado, sin embargo, la alfa enolasa es expresada por las células endoteliales lo que podría mediar una vasculitis.

La EH puede ser un proceso primariamente desmielinizante similar a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Esto se corrobora por anatomía patológica y por las imágenes de RMN en las cuales en algunos pocos pacientes las lesiones vistas en la EH son similares a las de la ADEM. (3,15) Sin embargo, los hallazgos de RMN en la sustancia blanca no son similares en la mayoría de pacientes con EH. Los casos “ADEM-like” podrían representar casos anómalos de enfermedad desmielinizante aguda en pacientes que incidentalmente tienen anticuerpos antitiroideos elevados.

La EH puede representar una enfermedad por complejos inmunes, dado que se han encontrado complejos inmunes en el LCR de pacientes con EH. (16) Sin embargo, no existe un título elevado de IgG en LCR en EH.

Parece improbable que los anticuerpos antitiroideos jueguen un rol patogénico en la EH. No hay evidencias de antígenos en sistema nervioso central que sean reconocidos por esos anticuerpos. Por otro lado, los anticuerpos antitiroideos fueron identificados en LCR de seis de los seis pacientes con EH y en ninguno de los controles. (16) Esto, en ausencia de disrupción de la barrera hematoencefálica, sugiere probable síntesis intratecal de esos anticuerpos. Sin embargo, otros no han encontrado esos anticuerpos en el LCR de pacientes con EH. (5)

EPIDEMIOLOGÍA.

Una revisión sistemática publicada en 2006 identificó 121 casos de EH publicados. (21) Sin embargo, el síndrome puede estar siendo subdiagnosticado. (2) Un estudio de screening agresivo para EH en pacientes con síntomas neurológicos inexplicados estimó una prevalencia de 2,1/100.000. (22)

HALLAZGOS CLÍNICOS.

Las manifestaciones clínicas de la EH se caracterizan por un inicio agudo/subagudo de confusión con alteración de la conciencia. (2,5) Se han descripto dos patrones de presentación.

Un patrón de múltiples episodios stroke-like, recurrentes, episodios agudos o subagudos de alteración de la conciencia. Aproximadamente un 25 por ciento siguen este curso. (3)

Un patrón difuso progresivo, caracterizado por trastornos cognitivos lentamente progresivos con demencia, confusión, alucinaciones, o somnolencia. (2,23) Algunos casos tienen una presentación más fulminante en que puede evolucionar rápidamente al coma. (2,79)

Esos patrones clínicos se superponen. Además de la confusión y los cambios en el estado mental, otros signos neurológicos son comunes en ambos grupos. Además, de la confusión y las alteraciones del estado mental, otros signos comunes son comunes en ambos grupos:

Aproximadamente dos tercios de los pacientes experimentan convulsiones tónico-clónicas generalizadas. (3,21,24,25) El status epiléptico se ve en 12 por ciento de los pacientes.

Mioclonías o temblor se ven en el 38 por ciento de los pacientes. (3,21)El mioclonus puede ser multifocal.

La hiperreflexia difusa y otros signos del haz piramidal están presentes de 85 por ciento de los pacientes. (2)

La psicosis, particularmente alucinaciones visuales, paranoias han sido reportadoas en 25 a 36 por ciento de los pacientes. (3,21)

El curso a largo plazo de le enfermedad puede ser autolimitado, remitente-recidivante, o curso progresivo. (26,27)

Raros síndromes han estado asociados con la EH incluyen cerebelopatía con o sin encefalopatía, mielopatía aislada, y corea. (28-32) El compromiso del sistema nervioso periférico con evidencias electrofisiológicas de ganglionopatía desmielinizante, polineuropatía, y/o amiotrofia ha sido descripta en casos individuales de EH. (33-35)

No hay síntomas sistémicos como fiebre, excepto raramente. (7) Los síntomas neurológicos pueden ocurrir en pacientes con diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto conocidos. El desarrollo clínico de TH puede ocurrir hasta tres años después de la presnetación de la EH. (4)

LABORATORIO.

Anticuerpos Antitiroideos.

Un nivel elevado de anticuerpos antiperoxidasa y/o antitiroglobulina es un hallazgo esencial en la EH. Sin embargo, no está claro la relación entre la severidad de los síntomas neurológicos y el tipo o concentración sérica de anticuerpos; además, el nivel de anticuerpos puede o no disminuir después del tratamiento. (3,7,11,21,22) Dado la prevalencia de esos anticuerpos en la población general sana (2 a 20 por ciento) estos no pueden ser considerados específicos de EH.

Los anticuerpos antitiroideos se miden raramente en LCR. En una serie de casos se encontró que 9 de 12 pacientes con encefalopatía y niveles séricos elevados de anticuerpos antitiroideos tenían títulos de anticuerpos elevados también en LCR. (22) Sin embargo hasta ahora no se aceptan como elemento diagnóstico por carecer de especificidad y sensibilidad de acuerdo a otros estudios. (5)

Hormonas Tiroideas.

El status tiroideo varía entre pacientes con EH reportada, y existen pacientes con hipotiroidismo franco hasta pacientes francamente hipertiroideos. En una revisión sistemática, 23 de 35 pacientes con EH tuvieron hipotiroidismo subclínico, y 17 de a 20 por ciento tuvieron hipotiroidismo declarado.

Líquido Cefalorraquídeo.

El análisis del LCR es anormal en cerca de 80 por ciento de los pacientes con EH. (2) Se pueden encontrar los siguientes hallazgos:

La anormalidad más común es una elevada concentración de proteínas (rango 48 a 298 mg/dL), que ocurre en aproximadamente 75 por ciento de los pacientes. Niveles mayores de 100 mg/dL son raros y ocurren en alrededor de 20 por ciento de los casos.

Una pleocitosis linfocitaria (8 a 169 células) está presente en 10 a 25 por ciento de los pacientes. (2,21)

La glucorraquia es normal.

Tanto la presencia como la ausencia de bandas oligoclonales ha sido reportada. (2)

Proteína 14-3-3, hallazgo asociado a la enfermedad de Creutzfeld-Jakob ha sido reportada en EH pero no es un hallazgo universal. (21,27,36)

Electroencefalografía.

Alteraciones electroencefalográficas inespecíficas han sido reportadas en 90 a 98 por ciento de los casos, demostrándose una actividad de fondo inespecífica. (2,7,9,37) Ondas agudas y actividad epiléptica transitoria es menos común. Ondas trifásicas y actividad delta rítmica intermitente ha sido descripta.

Hay reportes que refieren que las alteraciones electroencefalográficas revierten rápidamente con la administración de esteroides (9), mientras que otros refieren que las reversión es posterior a la mejoría clínica. (7,38)

Neuroimágenes.

La RMN en pacientes con EH es usualmente normal, pero puede demostrar atrofia o alteraciones inespecíficas de la señal en T2 en la sustancia blanca subcortical. (3) Esto último ha sido descripto en la mitad de los pacientes, y no se ve realzada con gadolinio. (2,3,7) Esto puede ser un hallazgo incidental aunque algunos reportes han mostrado resolución de los mismos después del tratamiento. (3)

En casos excepcionales de EH, los hallazgos de RMN de cambios difusos de la sustancia blanca son sugestivos de enfermedad desmielinizante. (3,15,39,40) Otros hallazgos han reportado realce meníngeo (40) y anormalidades en T2 en ambos hipocampos. (39)

La angiografía cerebral cuando se lleva a cabo es normal. (2) El SPECT (Single photon emission computed tomography) puede mostrar hipoperfusión focal o multifocal. (3,7,13)

Otros.

La proteína C reactiva (PCR) y la eritrosedimentación globular (VSG) están elevadas en algunos pacientes. (40) En una serie se observó aumento de las enzimas hepáticas en 12 a 20 por ciento de los pacientes. (40)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Cualquier enfermedad asociada con un síndrome confusional (delirium), o demencia rápidamente progresivos puede ser confundido con la encefelopatía de Hashimoto. Estos cuadros incluyen:

Enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Encefalomielitis diseminada aguda.

Encefalopatías tóxico-metabólicas.

Meningoencefalitis.

Enfermedades psiquiátricas (depresión, ansiedad, psicosis).

Carcinomatosis linfangítica.

Encefalitis paraneoplásica.

Demencias degenerativas (Enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal)

Stroke, accidentes isquémicos transitorios.

Migraña basilar o hemipléjica.

Vasculitis cerebral.

DIAGNÓSTICO.

El hallazgo de anticuerpos anti-peroxidasa (TPOAb), o anti-tiroglobulina (TgAb) en pacientes con un cuadro clínico compatible, es condición sine qua non para el diagnóstico de EH. Estos dos elementos, sumados a la respuesta al tratamiento con corticosteroides definen al síndrome.

Los estudios diagnósticos necesarios para descartar otras entidades incluyen:

Punción lumbar para descartar infección por bacterias, hongos, virus, y micobacterias.

Electroencefalografía.

RMN con gadolinio.

Tests de laboratorio tendientes a descartar las innumerables causas de delirium o estados confusionales.

Dado que el tratamiento de la EH consiste en terapia inmunosupresora, es especialmente importante excluir infección. Otros tests diagnósticos menos rutinarios incluyen la investigación de la proteína 14-3-3 (por posible enfermedad de Creutzfeld-Jakob), citología en LCR, estudios para descartar neoplasias (por la posibilidad de encefalopatía paraneoplásica) etc.

TRATAMIENTO.

La EH se trata usualmente con corticosteroides, y, si existe, tratamiento del hipo o hipertiroidismo. La dosis de corticosteroides no ha sido definida. Generalmente se empieza con prednisona oral 50 a 150 mg por día. (2) Se ha probado con metilprednisolona intravenosa pero no hay estudios comparativos respecto de prednisona oral.

La mayoría (90 a 98 por ciento) de los pacientes responden a la terapia esteroidea. Los síntomas típicamente mejoran o se resuelven en pocos meses. La duración del tratamiento, y el ritmo de descenso de la dosis de corticosteroides generalmente se va titulando de acuerdo a la respuesta. En algunos pacientes puede dura hasta dos años.

Algunos pacientes han sido tratados con otros inmunosupresores como azatioprina y ciclofosfamida. (5,7,41) Esto se reserva para pacientes que no toleran o no responden a los corticosteroides, o que recidivan después de la suspensión. El mejoramiento clínico después de plasmaféresis (43-45) ha sido reportado en casos individuales.

El tratamiento de las convulsiones con medicación anticomicial tal como fenitoína, puede ser necesario como medida temporaria. (7)

PRONÓSTICO.

El pronóstico de la EH es generalmente pero no siempre bueno. El retraso en comenzar el tratamiento se asocia a recuperaciones menos completas. A veces se ha reportado mejorías varios años después del tratamiento. Sin embargo en 25 por ciento de los pacientes persisten alteraciones cognitivas residuales cuando la enfermedad pasa largo tiempo sin tratamiento. (7,37,40)

Puede ocurrir en algunos casos recuperación espontánea. (22,37) Sin embargo, la mayoría de los reportes de seguimiento a largo plazo es en pacientes tratados. (2,3) Muchos de esos pacientes permanecen libres de enfermedad después de discontinuar el uso de corticosteroides por un período de seguimiento de años. En una serie de 20 pacientes, ocho discontinuaron el tratamiento después de haber sido tratados con esteroides y no recidivaron, tres recidivaron por lo que se recomenzó el tratamiento, y nueve requirieron tratamiento continuo con esteroides u otros inmunomoduladores para mantener la remisión. (40)

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